癌症的合成致死療法:破壞癌細胞的DNA讓它「毀滅」

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  • 人體細胞在受傷後,都會有自我修復的功能,而癌細胞也不例外,所以醫界也試圖透過破壞「癌細胞的修復DNA」來殺死癌細胞,避免使用藥物時波及到健康細胞的弊病。

合成致死是癌症「精準」治療的一條路

在1922年,美國遺傳學家就發現,兩個非致死的基因如果同時發生變異,會導致細胞DNA無法修復、進而死亡,所以只要找到癌細胞中突變的基因,再去破壞另一個基因,就可以殺死特定的癌細胞。

因為DNA是雙股螺旋的結構,只破壞單側,細胞通常可以自我修復,但如果雙股上對應的基因都被破壞,細胞又來不及修復、或缺乏修復的基因而無法修復,則會導致死亡。

PRAP抑制劑的作用

DNA修復的方式有2種,一種是同源重組(HR),一種是非同源染色體粘合修復(NHEJ),同源重組主要靠抑癌基因中的BRCA1、BRCA2蛋白進行,這兩種蛋白會在DNA發生雙股破壞時,到基因受損處產生單股蛋白,進行暫時修補,避免細胞繼續損壞。

以乳癌為例,這種帶有家族遺傳因子的癌症,就是因為基因中的BRCA1、BRCA2蛋白有突變,而只要這兩種蛋白其中之一有損壞,DNA就無法正常修復、導致癌變產生。

PRAP蛋白質則是修復DNA的一種酶,可以想像成一種「黏著劑」,負責將其他的蛋白帶來、補在破損的DNA缺口,並在完成工作後脫離DNA,讓DNA可以完成複製、運作;但PRAP抑制劑會讓PRAP無法脫離DNA,造成複製失敗,讓細胞被迫只能進行同源重組的修補方式。

所以PRAP抑制劑如果放入BRCA1、BRCA2蛋白有突變的癌細胞中,就能啟動「合成致死」機制,讓癌細胞凋亡,又不會傷害正常的細胞,因此在2014年美國FDA准許第一批藥上市後,成為癌症療法的新寵兒。

基因也會有抗藥性

這項療法雖然可以解決化療、放療對正常細胞帶來的傷害,又比標靶治療更有「獨特性」,能配合每個病患的不同,甚至配合單一腫瘤之間,細胞也有異質性的問題,針對特定癌細胞攻擊,但基因的複雜度高、研究難度也高,目前只有少數癌症有藥可以使用。

另外,在最早進入臨床的乳癌中,也發現癌細胞對PRAP抑制劑產生了抗藥性,原因是「癌細胞的DNA又一次突變」,能夠不顧PRAP抑制劑的作用,仍產生同源重組的修復,因此如何從基因中治療癌症,還有很長一段路要走。

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文/盧映慈 圖/許嘉真