再生醫學時代來臨,幹細胞治療全球趨勢解析!

美國生物學家喬治・戴利說:「如果說 20 世紀是藥物治療時代,而 21 世紀就是細胞治療時代!」

根據再生醫學聯盟 ARM(The Alliance for Regenerative Medicine, ARM)於 2019 年發布「再生醫學商業領域的行業概況」,全球目前有超過 950 家企業專注於再生醫學領域的商業化發展。

而申請進入人體試驗則超過一千件以上,其中,有 58% 為癌症腫瘤治療、6% 則為心血管疾病、6% 為中樞神經系統疾病、5.6% 為肌肉骨骼問題、4.4% 為代謝相關遺傳疾病、3.8% 為眼科疾病等。

該數據顯示,再生醫學正處於蓬勃發展階段。估計至 2021 年,整個產業的產值可成長到 537 億美元以上。雖然這兩年因新冠疫情影響,發展略為受挫,但產業投入的資金、臨床申請案件仍持續成長。

細胞醫學時代,要更了解再生醫學是什麼!

在探討細胞療法發展趨勢前,應該釐清,細胞療法不僅只有幹細胞,還包含免疫細胞、成體組織細胞移植治療,這些都屬於再生醫學範疇。而再生醫學也不單只有幹細胞,還包括結合生長因子、細胞激素、外泌體等,並且進一步區分為基因治療、細胞療法、組織工程等其他領域。

有別於傳統藥物與手術治療,只進行症狀改善、病程延緩、患部切除等,破壞再重建的方式,再生醫學能運用幹細胞再生能力,修補受損的組織與器官,可望治癒過往被認為是絕症的疾病。

台灣再生醫學會理事長張至宏教授表示,再生醫學的基礎「幹細胞療法」,其臨床應用始於 1950 ~ 1960 年代,人類骨髓移植的研究。之後,陸續有其它來源的幹細胞被發現,也逐步的進入臨床試驗階段。

台灣幹細胞學會理事長沈家寧教授指出,目前臨床使用比較多的間質幹細胞(Mesenchymal Stem Cell, 簡稱 MSC),可從骨髓、臍帶、胎盤、脂肪等不同組織取得,其本身具備分化、增生的功能外,也可以進行組織修補,在細胞治療應用上具備相當的潛力。

而 2006 年,由日本籍的諾貝爾獎得主山中伸彌教授所開發的誘導型多能幹細胞 (induced pluripotent stem cells, iPSCs) ,可讓已分化的體細胞重新回春,實現細胞返老還童的願景,還可持續分化成神經細胞、心肌細胞、肝臟細胞等,被視為幹細胞療法的明日之星。

再生醫學應用趨勢,替醫療行為灌注更多科技感

沈家寧提到,再生醫學發展至今,不管是使用何種幹細胞,細胞療法的臨床試驗包括退化性關節炎、軟骨缺損、難癒傷口、神經疾病、腦損傷、癌症、退化性眼疾、脊髓損傷等疾病上,且初步試驗都獲得不錯的結果。

隨著再生醫學在臨床上可以治療的疾病越來越多,許多學者在使命感的驅使下,也積極將其應用於臨床試驗上,期望能幫助更多飽受絕症所苦的病患。當然,大眾也應該了解再生醫學的應用及趨勢,或許在未來也可能擴大應用疾病治療方面。

趨勢 1 異體細胞應用,期待萬能捐獻者的出現

沈家寧表示,2018 年衛生福利部發布《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》(簡稱特管辦法),將國外已施行、風險性低、成效可預期之細胞治療項目,開放給符合適應症之臨床治療個案進行治療。

目前可應用之幹細胞,都來自於自體幹細胞。例如患者可經由手術取出脂肪間質幹細胞,於體外培養 3~4 周,等細胞增生至足夠的量,再回注至需要接受治療的患部,讓組織與器官獲得修補。

而未來,希望能用異體幹細胞取代自體幹細胞應用。張至宏進一步說明,自體幹細胞的質量好壞,取決於患者本身的狀態,如年齡、體質等,都會影響細胞培養的品質,直接影響治療的成效。

若是能找到萬能的捐獻者,因為他的細胞可以配對給很多人使用,透過將他的幹細胞以等比級數大量培養,並儲存於細胞庫中,若有急重症患者需要使用,就能馬上提取出來應用,像是血庫的概念。

患者不需經歷手術抽取、細胞培養、回注體內的耗時療程,提升挽救生命的機會。「許多需要細胞治療的人,往往都以性命垂危,哪能繼續等待。」但邁向此目標,還有許多研究要進行,包含如何篩選捐獻者、應用上該如何配對等。

趨勢 2 萬能組織工程,3D 列印出組織和器官

組織工程在修護組織器官缺損或病變有三要素:細胞、細胞支架及訊息。細胞指的是幹細胞或體細胞;細胞支架是體內的天然膠原蛋白支架;訊息則是生長因子、細胞激素 (Cytokine) 是指可刺激細胞生長分化、執行修護等功能的訊號因子。

張至宏說,再生醫學不是只有細胞治療,某些情況下也需要組織工程搭配。若能以細胞為材料,利用再程序化成多能幹細胞 (iPSC);在誘導下,分化成構成器官組織需要的特定細胞,之後進行體外培養,形成 3D 列印所需材料,最後再用 3D 列印機器將器官或組織列印出來使用。

雖然人類早已掌握了人工培養簡單人體組織的技術,但想要生產一顆完全匹配患者,而不會產生排斥的器官,還是難上加難。因此,以 3D 列印量身打造由患者本身細胞培育的器官,未來或許可能讓器官移植等待時間大幅縮短。

趨勢 3 幹細胞分泌物「外泌體」,才是致勝關鍵

細胞治療,大家都以為最重要的是幹細胞,但張至宏指出,細胞療法終有一個關鍵部份,是幹細胞分泌的「外泌體」(Exosomes)!科學家在培養幹細胞的過程中發現,幹細胞都會持續排出外泌體,而外泌體可與周遭體細胞產生交互作用,促使細胞進行修復。

外泌體不是活細胞,是一種細胞釋放出的囊泡。外泌體包含了 RNA、蛋白質、脂質、microRNA、DNA 片段等多種物質。近來,已有多項研究證實,外泌體在腫瘤、免疫、幹細胞、心血管、神經細胞的信號傳導,發揮重要作用;也能作為疾病的診斷標記,成為疾病診斷領域的重點之一。

「因此,專家學者開始思考,未來是否能將外泌體提煉出來,從中找出外泌體對於那些疾病具有治療效果,等了解適應症後,或許可以製成標準化的藥品,能廣泛的應用於醫療上,也能改善幹細胞療法無法標準化的瓶頸。」

趨勢 4 細胞經過修飾,讓細胞治療更有效率

沈家寧表示,細胞治療上還有很重要的一環「細胞修飾」,在近年來有很大的進展。什麼是細胞修飾呢?他解釋,利用細胞治療免疫疾病、遺傳退化性疾病時,將培養中的幹細胞進行修飾編輯,讓細胞本身的缺陷得以修正,修補組織的能力更加提升。

目前,應用最多的是癌症免疫細胞療法。癌症免疫療法是透過抽取周邊血液,經過分離、擴增,培養足夠的自然殺手細胞(NK cell)、樹突細胞(DC)、T 細胞等,再加以回輸來治療癌症,有些可再配合基因修飾編輯等,例如製造嵌合抗原受體 T 細胞 (Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T cell),讓 T 細胞具備辨識鎖定癌細胞能力,然後啟動毒殺癌細胞的反應,增強癌症治療的效果。

再生療法面臨的瓶頸,該如何加以突破?

再生醫學對於疾病治療應用如此廣泛,可說是未來醫學的指引明燈,但為何幹細胞治療遲遲無法成為疾病治療的標準療法?張至宏不諱言的說,無法如藥物有嚴格的臨床試驗、標準化的製程、大量的生產,是細胞治療現階段所遇到的最大瓶頸。

目前細胞療法多屬於個人化醫療,要做到傳統的藥物臨床試驗期別,是比較困難的。張至宏說:「通常會需要進行細胞療法的患者,可能接受傳統治療的成效已經有限,那麼誰願意成為對照組?這是非常現實的一件事。」 這也是為什麼細胞療法需要《特管辦法》來推動與規範的地方。

沈家寧提到,礙於細胞本身的生物變異性,讓細胞療法的複雜性遠遠超乎想像。目前透過《特管辦法》可應用於臨床的自體細胞,會因為患者本身的條件,而影響細胞治療的成效。而如何改善呢?可以結合基因工程技術,進行細胞基因修飾編輯,提升細胞應用於組織修護及疾病治療的能力。

惟令人擔心的是,細胞在培養的過程中,必須以等比級數多次擴增,直到數量達到符合治療的門檻,才回輸至人體。因此,取得的細胞年輕與否變得很重要。張至宏建議,培養太多代數而老化的細胞較容易累積突變,甚至可能蛻變成癌細胞。如何確保細胞的品質和活性成為最重要的關鍵之一。因此可考慮使用較年輕的幹細胞,例如羊水幹細胞、臍帶血幹細胞、胎盤幹細胞等等。

民眾也應該有一個觀念,就是「細胞不是一切,合併治療才有效」!再生醫學的細胞療法,不是靠單一細胞就可以解決所有問題,它還必須搭配各種環節,如同癌症治療,除了手術切除,還可能結合化放療、標靶治療、免疫治療等,共同合作才能戰勝疾病。細胞治療扮演的是團隊的一員,而非神話般的存在!

文 / 黃慧玫

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