COVID-19/把人體當培養皿,新冠病毒100天內產生關鍵突變!《Nature》病例揭露病毒進化過程

日前,頂尖學術期刊《Nature》以加速文章預覽的形式,在線發表了一篇關於新冠病毒的重要論文。英國劍橋大學領銜的研究團隊報導了一個特殊的病例,引起極大的關注。

由於免疫功能低下,這名患者持續感染新冠病毒,100多天內接受過多種治療,最終仍然不治身亡。而新冠病毒在這名患者體內不斷進化,出現了不同的變異毒株,其中占主導的毒株在關鍵的棘蛋白上發生突變,可以抵抗中和抗體,並且與目前在英國大肆流行的變異毒株有同一類型的關鍵突變。

論文通訊作者、劍橋大學治療免疫學和傳染病研究所的Ravindra Gupta教授表示:「鑑於很多疫苗和療法都針對棘蛋白,我們的研究結果引出了一種令人擔憂的可能性,即病毒會透過突變騙過疫苗。」

化療確診者瑞德西韋、血漿治療全用上,101天後離世

具體來看,這個病例是一名70多歲的男性,先前曾被診斷出淋巴瘤,接受過化療,因而相比普通的新冠感染者,他的免疫功能低下。

2020年夏季,這名患者因感染新冠病毒而入院。確診後接受了多項治療,包括抗生素、類固醇,幾個療程的抗病毒藥瑞德西韋,還有恢復期血漿,也就是從已成功清除體內病毒的患者血液中提取的含有抗體的血漿。遺憾的是,經過101天的治療後,這名患者最終還是去世了。

從患者不同時期的23個檢體觀察病毒完整突變過程

然而,這名患者留下的病毒樣本,讓研究人員得以觀察到,在長時間的慢性感染過程中,新冠病毒如何在人體內發生了適應性進化。

研究人員共在23個不同的治療時間點採集了病毒樣本,做了全基因組深度定序。根據這些序列,研究人員觀察到,在最初的57天內,接受了兩個療程的瑞德西韋後,總體病毒種群幾乎沒有變化。

然而,在第66天到第82天,接受了兩輪恢復期血漿治療後,患者體內的病毒種群結構發生了顯著改變。

他們發現,一個變異毒株的比例開始增加,這個變異株的棘蛋白上出現了兩個突變:一個是位點69/70的缺失突變,還有一個突變造成D796H替換。這個毒株的主導地位一度被其他毒株取代,然而在再次進行恢復期血漿(第95天)治療後又重新出現。

治療壓力導致突變病毒成為優勢株

注意到這個病毒種群的出現頻率在血漿治療後反覆增加,研究人員認為,這意味著在血漿治療給病毒帶來的生存壓力下,這兩種突變為病毒提供了生存優勢。

這個猜測透過體外實驗得到了驗證,研究人員在實驗室中合成了模擬69/70缺失突變和D796H突變的病毒棘蛋白。細胞感染實驗顯示,這種雙突變讓病毒對恢復期血漿的抗體有了更強的抵抗性,同時又保持了與突變前相似的傳染性。

其中,D796H發揮了逃逸抗體中和作用的主要作用,而69/70缺失突變則讓病毒的感染力翻倍。可以說,新冠病毒非常的狡猾,利用兩種突變取長補短,最終增強了適應性。

治療時間拉長,更容易造成部分患者體內病毒突變

引人注意的是,在英國發現且正在快速傳播的變異株B.1.1.7上,也有同樣的缺失突變。《Nature》最近的新聞報導引用倫敦衛生與熱帶醫學院(LSHTM)的數據指出,B.1.1.7不僅比以前的變異毒株傳播速度更快,而且被感染者的死亡風險大約提高了35%。

在論文最後,研究人員強調這種現像只是在單個特殊病例中的發現,免疫系統功能正常的個體,由於免疫控制較好,體內的病毒多樣性可能較低。但這項研究結果提示了一種可能性:對於免疫功能低下的患者,出現長期病毒複製時,他們體內的新冠病毒可能會發生進化。在治療時,需要謹慎的採取措施,以免為病毒變異提供更大的機會。

參考資料:SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection.

文/林以璿 圖/蘇鈺婷

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