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日前，頂尖學術期刊《Nature》以加速文章預覽的形式，在線發表了一篇關於新冠病毒的重要論文。英國劍橋大學領銜的研究團隊報導了一個特殊的病例，引起極大的關注。
由於免疫功能低下，這名患者持續感染新冠病毒，100多天內接受過多種治療，最終仍然不治身亡。而新冠病毒在這名患者體內不斷進化，出現了不同的變異毒株，其中占主導的毒株在關鍵的棘蛋白上發生突變，可以抵抗中和抗體，並且與目前在英國大肆流行的變異毒株有同一類型的關鍵突變。
論文通訊作者、劍橋大學治療免疫學和傳染病研究所的Ravindra Gupta教授表示：「鑑於很多疫苗和療法都針對棘蛋白，我們的研究結果引出了一種令人擔憂的可能性，即病毒會透過突變騙過疫苗。」
化療確診者瑞德西韋、血漿治療全用上，101天後離世
具體來看，這個病例是一名70多歲的男性，先前曾被診斷出淋巴瘤，接受過化療，因而相比普通的新冠感染者，他的免疫功能低下。
2020年夏季，這名患者因感染新冠病毒而入院。確診後接受了多項治療，包括抗生素、類固醇，幾個療程的抗病毒藥瑞德西韋，還有恢復期血漿，也就是從已成功清除體內病毒的患者血液中提取的含有抗體的血漿。遺憾的是，經過101天的治療後，這名患者最終還是去世了。
從患者不同時期的23個檢體觀察病毒完整突變過程
然而，這名患者留下的病毒樣本，讓研究人員得以觀察到，在長時間的慢性感染過程中，新冠病毒如何在人體內發生了適應性進化。
研究人員共在23個不同的治療時間點採集了病毒樣本，做了全基因組深度定序。根據這些序列，研究人員觀察到，在最初的57天內，接受了兩個療程的瑞德西韋後，總體病毒種群幾乎沒有變化。
然而，在第66天到第82天，接受了兩輪恢復期血漿治療後，患者體內的病毒種群結構發生了顯著改變。
他們發現，一個變異毒株的比例開始增加，這個變異株的棘蛋白上出現了兩個突變：一個是位點69/70的缺失突變，還有一個突變造成D796H替換。這個毒株的主導地位一度被其他毒株取代，然而在再次進行恢復期血漿（第95天）治療後又重新出現。
治療壓力導致突變病毒成為優勢株
注意到這個病毒種群的出現頻率在血漿治療後反覆增加，研究人員認為，這意味著在血漿治療給病毒帶來的生存壓力下，這兩種突變為病毒提供了生存優勢。
這個猜測透過體外實驗得到了驗證，研究人員在實驗室中合成了模擬69/70缺失突變和D796H突變的病毒棘蛋白。細胞感染實驗顯示，這種雙突變讓病毒對恢復期血漿的抗體有了更強的抵抗性，同時又保持了與突變前相似的傳染性。
其中，D796H發揮了逃逸抗體中和作用的主要作用，而69/70缺失突變則讓病毒的感染力翻倍。可以說，新冠病毒非常的狡猾，利用兩種突變取長補短，最終增強了適應性。
治療時間拉長，更容易造成部分患者體內病毒突變
引人注意的是，在英國發現且正在快速傳播的變異株B.1.1.7上，也有同樣的缺失突變。《Nature》最近的新聞報導引用倫敦衛生與熱帶醫學院（LSHTM）的數據指出，B.1.1.7不僅比以前的變異毒株傳播速度更快，而且被感染者的死亡風險大約提高了35%。
在論文最後，研究人員強調這種現像只是在單個特殊病例中的發現，免疫系統功能正常的個體，由於免疫控制較好，體內的病毒多樣性可能較低。但這項研究結果提示了一種可能性：對於免疫功能低下的患者，出現長期病毒複製時，他們體內的新冠病毒可能會發生進化。在治療時，需要謹慎的採取措施，以免為病毒變異提供更大的機會。
參考資料：SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection.
文/林以璿 圖/蘇鈺婷
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