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你有沒有想過為什麼一個人可以在抽了一年的菸之後，隨後就順利戒菸了，而另一個人卻會終身成癮？為什麼有些人不能控制自己濫用酒精，而另一些人卻可以決定何時喝酒何時不喝？其中的關鍵原因是一個人濫用藥物的遺傳傾向與分子生物學機制。
美國北卡羅來納大學醫學院遺傳學助理教授、神經科學中心研究員元惠貞博士（Hyejung Won）領導的研究團隊開始瞭解個體之間潛在的遺傳差異，這些發現日積月累，有可能創造出新的療法來幫助數百萬與成癮對抗的人。
該研究結果刊登於知名生物精神醫學期刊《分子精神醫學》（Molecular Psychiatry）上，研究人員發現了與吸菸和飲酒相關的基因，而這些基因在某些類型的神經元中過度表現，神經元是觸發其他細胞在整個大腦中發送化學訊號的重要腦細胞。
研究進一步指出，吸菸背後的基因與對疼痛的感知和對食物的反應有關，此外，也與濫用其他如古柯鹼等藥物有關。至於酒精使用相關的基因與壓力和學習，以及濫用其他如嗎啡等藥物有關。由於目前缺乏物質使用障礙症（Substance use disorder）的治療方案，研究人員還對公開可用的藥物資料庫進行了分析，以探索物質濫用的潛在新興療法。
北卡羅來納大學醫學院的神經科學家南希（Nancy Sey）表示，抗精神病藥物和其他情緒穩定劑可能會為在藥物濫用中掙扎的病患提供治療緩解，該研究專注於創造更好的治療方法，爲解決藥物依賴問題的研究奠定了良好的基礎。
解析成癮背後的全基因體關聯
吸菸與喝酒等長期物質使用行為和物質使用障礙，與許多常見疾病和症狀有關，如肺癌、肝病和精神疾病。然而，可用的治療方案很少，這主要是因為我們對成癮及濫用所涉及的神經生物學機制理解仍存在許多未知。
元惠貞博士提到，從雙胞胎研究中得知，遺傳學可能解釋為什麼有些人會使用和濫用藥物的原因。除了如家庭問題或個人創傷等環境因素之外，「全基因體關聯分析」（GWAS）等遺傳研究途徑提供了一種識別與複雜人類特徵相關基因的方法，例如香菸成癮或酗酒行為。
所謂「全基因體關聯分析」（GWAS），是在多數疾病的基因變異點未知的情況下，研究人員可藉由 GWAS 探究大量病患的基因樣本，從大數據找出與某疾病相關的致病基因；換句話說，當某種疾病的大多數病患，幾乎都在某處基因出現問題，就能推測其為關鍵的基因變異位點。
元惠貞博士說明，透過 GWAS 研究，研究人員可以識別基因體在特定性狀中發揮作用的區域，並與不表現出該性狀的人相比。然而，全基因體研究並不能提供太多關於這些區域的基因如何影響性狀的資訊，因為這些區域通常位於基因體的「非編碼」（non-coding）區域。
「非編碼」是指這些區域中的基因，不會將其遺傳資訊直接轉譯或編碼為蛋白質的製造，讓蛋白質去執行已知的生物學功能。因此，在這些「非編碼」區域中實際的生物學機制仍然大多是處於未知的狀態。
元惠貞博士指出，為了想理解這些區域發生的事情，研究團隊開發出一種稱為 H-MAGMA 的新計算工具，可以幫助我們更瞭解在全基因體研究中所看到的資訊。透過 H-MAGMA 技術，能夠將非編碼基因變異連結其標靶基因，這是之前科學家無法實現的。
在先前一篇刊登於《自然神經科學》（Nature Neuroscience）的重要研究中，元惠貞博士的實驗室展示了 H-MAGMA 如何將非編碼基因變異與精神疾病和神經退化性疾病相關的基因聯繫起來，可用於研究 9 種腦部病變的遺傳基礎，包括鑑定與每種疾病相關的新基因。
該研究也發現了腦部病變遺傳學的重要生物學機制，這些分子機制（molecular mechanisms）可以作為潛在的治療標靶。在最新的這項研究中，元惠貞博士的實驗室將 H-MAGMA 技術的全基因體研究範圍擴展到吸菸和飲酒。
理解分子生物學機制以降低成癮與濫用風險
科學家從長期以來一直被認為與物質使用有關的神經元：多巴胺能神經元（dopaminergic neurons）和皮質神經元（cortical neurons）中開發了研究架構。研究團隊專注於這兩種神經元，將 H-MAGMA 技術應用於與香菸成癮、酒精使用障礙和酗酒相關的全基因體研究，以鑒定與每種性狀相關的基因。
除了各類型的興奮性神經元外，元惠貞博士的團隊還確定了與風險基因相關的其他神經元，包括皮質麩胺酸能神經元（cortical glutamatergic neurons）、中腦多巴胺能神經元（midbrain dopaminergic neurons）， GABA 能神經元（GABAergic neurons）和血清素能神經元（serotonergic neurons）。
與酒精使用和吸菸相關的基因也與其他類型的物質使用有關，如嗎啡和古柯鹼。雖然鴉片類藥物危機造成了有害的社會負擔，但目前尚無關於古柯鹼和鴉片類藥物使用的充足全基因體研究。因此，研究團隊試圖確定與酒精使用和吸菸相關的基因是否能揭示一般成癮行為背後的遺傳學，這些遺傳學發現可以擴展到其他物質濫用的研究與治療。
元惠貞博士強調，研究的分析表明，吸菸和飲酒之間共用的基因表現也可以被其他類型的物質如古柯鹼所改變，透過表徵這些基因的生物學功能，將能夠確定成癮背後的生物學機制，這可以延伸到各種形式的物質使用障礙，這些發現可以讓科學家研究使成癮可能性大大降低的分子生物學機制。
文／孫珞軒、圖／巫俊郡
1.參考文獻：Chromatin architecture in addiction circuitry identifies risk genes and potential biological mechanisms underlying cigarette smoking and alcohol use traits
2.參考文獻：A computational tool (H-MAGMA) for improved prediction of brain-disorder risk genes by incorporating brain chromatin interaction profiles
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