從補好菌或消滅壞菌治療！腸道微菌叢失衡會傷肝 基因改造細菌是解藥嗎？

腸道內由數兆微生物組成的微生物菌叢，有可能是肝臟疾病的起源，藉由改變微菌叢作為疾病解藥可行嗎？

讓人退避三舍的糞便中，包含了數以兆計的腸道微菌叢（microbiota）。這些隱身在腸道裡的微生物，跟每個人的健康息息相關，也會隨著生病、感染或用藥，使原本大致平衡的腸道菌叢出現失衡狀態（dysbiosis），呈現出厭氧菌下降，好氧菌或黴菌上升等現象。

已有研究發現，許多神經方面的疾病，像是巴金森氏症、自閉症，甚至是心血管疾病、肝病、腸道疾病，例如：發炎性腸道疾病、大腸癌，還有糖尿病、過敏疾病等，都可能與腸道菌相改變、微菌叢的失調有關。為了進一步找出是哪些菌影響了這些疾病的發生，是否可能藉由給予特定微菌來治療疾病，成了近年來的熱門顯學。

腸道微菌叢失衡影響肝發炎、肝硬化、肝癌

以肝病來說，已有許多研究發現腸道微菌叢的失衡可能會影響肝發炎、肝硬化及肝癌的發生。為什麼腸道菌會影響到肝臟乃至於全身器官？有研究認為，這是因為腸道壁上有許多免疫細胞，這是人體的第一道防線；腸壁黏膜會接觸到含有各種病菌的糞便，若腸壁這道防線「失守」，也就是一般說的「腸漏」（gut barrier dysfunction），這些毒性物質及其代謝產物就會經由血流進入全身，比如從腸道血流進入下腸繫膜靜脈，再流到肝門靜脈進入肝臟，導致肝臟的一些生理變化，促成脂肪肝、肝纖維化或肝硬化的生成，讓原本健康的肝出現異常。

肝硬化是最早被提到與腸道微菌叢有關的肝病。肝硬化病人腸道的蠕動較差，膽汁的流動減少，以致微菌叢失衡，毒素會經由「腸漏」進入肝臟，加上肝硬化病人容易有腹水，腸子泡在腹水裡影響健康度，因而常發生自發性的細菌性腹膜炎。倘若毒素經由血流跑到全身，也會讓更多器官受到影響，所以肝硬化的病人不僅肝不好，也可能腎衰竭，甚至心臟出問題，步入多重器官衰竭。

此外，肝硬化病人免疫力低，腸道有很多產「氨」的細菌，也會因氨過多而加重肝昏迷。目前臨床治療會給一種纖維素「乳果糖」（lactulose）加速腸道蠕動，促進病人排便，讓腸道產氨的細菌減少，有助減少肝昏迷併發症的發生，這種治療也等於藉由改變腸道菌叢來達到改善症狀的效果。

而在腸道菌叢與肝癌的相關研究中，也發現腸內毒素及其代謝產物可能透過一些訊號傳遞途徑，間接促進肝癌的發生。至於哪些菌扮演關鍵角色，各篇研究說法不一， 尚無定論。

這也是目前腸道微菌研究面臨的共同問題，因各國人種及飲食習慣不同，腸道菌叢的生態差異很大，再加上不同研究蒐集檢體的方法也不一致，相關的研究雖然百花齊放，但不一定有定論。

台大醫院蘇東弘醫師等人也曾進行一項研究，招募一些受試者，分成肝臟健康、有B型肝炎帶原、有B肝加上嚴重肝硬化或肝癌，以及曾經B肝帶原後來轉陰等四組，取受試者的糞便來分析腸道菌的差異。結果顯示肝臟健康受試者的腸道微菌叢具有顯著的多樣性，其它三組的微菌叢相對較單一，且厭氧菌較少。至於是否有哪些菌會影響B肝病人發生肝硬化或肝癌，尚無顯著發現，仍有待探索。

治療上可以是補好菌或消滅壞菌

當腸道菌失衡了，如何治療呢？目前有兩大方向，一是想辦法補一些好菌，不管是利用益生菌、益生元（prebiotics，有助於益生菌的食物）、後生質（postbiotic，細菌的代謝產物），或是從健康人糞便中萃取出的微菌叢。二是針對壞菌來處理，想辦法削減壞菌的惡勢力。

微菌叢植入屬於第一種，也已經被運用在臨床治療上，主要是針對感染困難梭狀桿菌的病人。這些病人會一直拉肚子、腸道發炎，又具有嚴重抗藥性，而將健康人糞便裡的菌叢提取出來，做成膠囊以口服的方式，或利用大腸鏡把這些菌叢或是細菌代謝物植入到這類病人的腸道中，就有機會藉著改善腸道菌相，恢復腸道的健康。至於補充益生菌或其他好菌可否改善肝臟疾病？目前尚未發現特定菌種有此種效果。

給予噬菌體或基因改造細菌是熱門研究方向

而針對壞菌處理這部分，因抗生素不管好菌、壞菌一律通殺，並非上策；有一些作法是給予噬菌體。噬菌體是一種寄生於細菌體內的病毒，被認為是細菌的敵人。它們會利用細菌作為宿主來繁殖，能像忍者一樣潛伏在細菌的菌叢中，跟著細菌一起分裂成長，等到適當的時機，開始作用，讓被鎖定的細菌陣亡，達到減少特定壞菌的目標，而不會影響到其它好菌。因此，設計一些具有針對性的噬菌體去對付特定壞菌，可能是解方，也是熱門研究方向。

還有一種作法是給予特殊的「基因改造細菌」（engineered bacteria），也就是將細菌做基因改造後輸入體內，有些基因改造菌可以製造出一些類似抗生素的效果去對抗細菌；也有基因改造細菌可以分泌GLP-1，可促進胰島素的分泌，使胰島素抗性下降，可以控制血糖；也有基因改造細菌可以影響氨的代謝，減少肝硬化病人肝昏迷的狀況。不過，噬菌體與基因改造細菌大多還在細胞實驗階段，期待未來能有所突破，也許透過調整腸道菌叢，就能扭轉各類疾病！

※ 本文轉載自肝病防治基金會好心肝刊物第106 期（諮詢專家：台大醫院內科部主治醫師蘇東弘）

文／肝病防治基金會 編輯／賴以玲 圖／楊紹楚