癌症免疫療法CAR-T為何對實體癌療效不佳?答案原來是這樣

CAR-T療法是現今最夯的癌症免疫法中的一種,特別是針對血液癌症(例如血癌、淋巴癌、骨髓癌等)的療效相當不錯,不過,對於例如肺癌、胃癌與肝癌等實體癌的治療效果就並不理想。

CAR-T療法為何對實體癌療效不彰?

 過去之所以有這樣的說法,主要是認為CAR-T療法是因為透過基因工程人工改造而成,所以力求找到精準的標靶目標進行攻擊,但實體癌並無明確標靶目標,所以CAR-T療法鮮有療效。

進一步說明,CAR-T療法是從患者體內分離出T細胞,在體外利用嵌合抗原受體(CAR)修飾T細胞,使其能夠特異性識別癌細胞,然後再將改造後的T細胞擴增、回輸至患者體內。但是,在面對實體瘤時,CAR-T療法存在一個缺點,那就是進入實體瘤中的T細胞可能會因為一種「T細胞衰竭」(T cell exhaustion)的現象而停止工作。

研究證實造成T細胞衰竭的Nr4a

而為何會有「T細胞衰竭」的現象發生呢?美國加州免疫學研究所(LJI)進行一項實驗,一種名為Nr4a 的轉錄因子家族,在造成T細胞衰竭的過程中扮演重要的角色。他們以罹癌小鼠為進行實驗發現,當缺乏Nr4a轉錄因子時,CAR-T治療效果更佳,可以讓腫瘤體積減小,患癌小鼠生存率提高。這項研究成果近日發表在《Nature》期刊上。

研究團隊在2017年時發現,另一種轉錄因子家族成員NFAT,會促使進入腫瘤組織的T細胞的Nr4a蛋白發揮功能。研究人員檢測了罹患黑色素瘤小鼠T細胞的「衰竭標誌物」,結果顯示,NFAT和Nr4a蛋白會促使抵抗癌症的T細胞衰竭。

當T細胞面臨慢性病毒感染時,Nr4a的含量會上升。而暴露於慢性病毒抗原時間愈久,T細胞就會出現「疲倦」的狀況,最後就是變成「停止工作」。

實驗證實Nr4a轉錄因子確實在調節T細胞衰竭中發揮作用

研究團隊接著利用遺傳方法改變T細胞,使其成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細胞,將其注入患癌小鼠體內。研究設置了兩組:試驗組小鼠所接受注射的CAR-T細胞是沒有Nr4a蛋白,而對照組小鼠所注射的CAR-T細胞則保留了Nr4a。

結果證實,Nr4a轉錄因子確實在調節T細胞衰竭中發揮作用。具體而言,接受沒有Nr4aCAR-T細胞的大多數小鼠都存活了,而且體內的腫瘤在90天的試驗期間體積減少了。相反,幾乎所有注射保留有Nr4a的CAR-T細胞的小鼠,都在35天的時候死了。

這項研究確認了造成T細胞衰竭的關鍵因子,雖然目前無法直接應用於CAR-T治療實體瘤的臨床研究中,但是分析NFAT和Nr4a轉錄因子的作用,等於是解開了一個免疫學謎團,也為科學家們提供了一個設計更好抗癌策略的新線索。

參考資料:Letter | Published: 27 February 2019

NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours

期刊小檑案:《自然》(Nature),是世界上最早的科學期刊之一,也是全世界最權威及最有名望的學術期刊之一,首版於1869年11月4日。雖然今天大多數科學期刊都專一於一個特殊的領域,《Nature》是少數依然發表來自很多科學領域的一手研究論文的期刊。

延伸閱讀:

想要徹底殲滅癌細胞,你必須知道的3種最夯的抗癌新療法

中研院公布抗癌新機制,用血清蛋白誘導癌細胞凋亡

專殺癌細胞的CAR-T免疫療法大解析

醫療生技發展的創新成果,治療癌症的4大免疫療法

文/陳亦云 圖/許嘉真