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CAR-T療法是現今最夯的癌症免疫法中的一種，特別是針對血液癌症（例如血癌、淋巴癌、骨髓癌等）的療效相當不錯，不過，對於例如肺癌、胃癌與肝癌等實體癌的治療效果就並不理想。
CAR-T療法為何對實體癌療效不彰？
過去之所以有這樣的說法，主要是認為CAR-T療法是因為透過基因工程人工改造而成，所以力求找到精準的標靶目標進行攻擊，但實體癌並無明確標靶目標，所以CAR-T療法鮮有療效。
進一步說明，CAR-T療法是從患者體內分離出T細胞，在體外利用嵌合抗原受體（CAR）修飾T細胞，使其能夠特異性識別癌細胞，然後再將改造後的T細胞擴增、回輸至患者體內。但是，在面對實體瘤時，CAR-T療法存在一個缺點，那就是進入實體瘤中的T細胞可能會因為一種「T細胞衰竭」（T cell exhaustion）的現象而停止工作。
研究證實造成T細胞衰竭的Nr4a
而為何會有「T細胞衰竭」的現象發生呢？美國加州免疫學研究所（LJI）進行一項實驗，一種名為Nr4a 的轉錄因子家族，在造成T細胞衰竭的過程中扮演重要的角色。他們以罹癌小鼠為進行實驗發現，當缺乏Nr4a轉錄因子時，CAR-T治療效果更佳，可以讓腫瘤體積減小，患癌小鼠生存率提高。這項研究成果近日發表在《Nature》期刊上。
研究團隊在2017年時發現，另一種轉錄因子家族成員NFAT，會促使進入腫瘤組織的T細胞的Nr4a蛋白發揮功能。研究人員檢測了罹患黑色素瘤小鼠T細胞的「衰竭標誌物」，結果顯示，NFAT和Nr4a蛋白會促使抵抗癌症的T細胞衰竭。
當T細胞面臨慢性病毒感染時，Nr4a的含量會上升。而暴露於慢性病毒抗原時間愈久，T細胞就會出現「疲倦」的狀況，最後就是變成「停止工作」。
實驗證實Nr4a轉錄因子確實在調節T細胞衰竭中發揮作用
研究團隊接著利用遺傳方法改變T細胞，使其成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細胞，將其注入患癌小鼠體內。研究設置了兩組：試驗組小鼠所接受注射的CAR-T細胞是沒有Nr4a蛋白，而對照組小鼠所注射的CAR-T細胞則保留了Nr4a。
結果證實，Nr4a轉錄因子確實在調節T細胞衰竭中發揮作用。具體而言，接受沒有Nr4aCAR-T細胞的大多數小鼠都存活了，而且體內的腫瘤在90天的試驗期間體積減少了。相反，幾乎所有注射保留有Nr4a的CAR-T細胞的小鼠，都在35天的時候死了。
這項研究確認了造成T細胞衰竭的關鍵因子，雖然目前無法直接應用於CAR-T治療實體瘤的臨床研究中，但是分析NFAT和Nr4a轉錄因子的作用，等於是解開了一個免疫學謎團，也為科學家們提供了一個設計更好抗癌策略的新線索。
參考資料：Letter | Published: 27 February 2019
NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours
期刊小檑案：《自然》（Nature），是世界上最早的科學期刊之一，也是全世界最權威及最有名望的學術期刊之一，首版於1869年11月4日。雖然今天大多數科學期刊都專一於一個特殊的領域，《Nature》是少數依然發表來自很多科學領域的一手研究論文的期刊。
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文／陳亦云 圖／許嘉真