罹癌不再是無藥可救?一文搞懂當紅「免疫細胞療法」

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2011年,開心回台參加弟弟婚禮的Mr. J,突然一直高燒不退,卻又沒有任何感冒症狀,X光檢查後,驚然發現胸腔竟有一顆將近九公分大的巨大腫瘤,嚴重壓迫右肺葉,而且是非常罕見,罹病率不到百分之2的胸腺癌。

選擇正面迎戰的Mr. J,在台治療期間歷經三次化療、二次開刀、一次放療後,凶惡的胸腺癌,依然再度復發,醫師幾乎束手無策。胸腺癌可謂癌症中的孤兒,因為罹患人數太少,藥廠多不願投入資金研發新藥。

為了自救,Mr. J開始積極尋找其他治療方法,最後成功救Mr. J一命的方法,竟然是自身的免疫細胞。

當時台灣尚未開放免疫細胞療法,因此,Mr. J只能拖著虛弱病軀,一次次飛往日本接受治療。每年像Mr. J一樣,千辛萬苦飛往海外尋找一線生機的,高達上百位。

免疫細胞療法是全球抗癌新顯學,近十年內,共計有三座諾貝爾獎頒發給對免疫細胞有卓越貢獻的科學家。去年衛生福利部終於通過《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》(《特管辦法》),正式開放癌症免疫細胞療法。預計首波通過名單裡,北中南合計有三家醫療院所,分別為三軍總醫院、中國醫藥大學附設醫院和義大醫院。

千呼萬喚 六項免疫細胞療法開放

目前,《特管辦法》允許的癌症免疫細胞治療項目共有:CIK、NK、DC、DC-CIK、TILs、gamma-delta T。這幾種細胞療法的共通特性是,因為不涉及基因改造、不改變細胞原有的生物特性,因此安全性高。癌症免疫細胞療法的當紅炸子雞CAR-T,則因為涉及基因改造,不在開放項目之內。

無論是什麼樣的免疫細胞治療,他們的學理根據是共通的——強化免疫細胞來殺死癌細胞。人體有非常完整複雜的免疫大軍,癌細胞之所以仍可四處橫行,主要與癌細胞有各式各樣的武器,可以易容、掩飾、隱藏、保護自己有關。因此,第一道難關就是:如何分辨癌細胞究竟是朋友還是敵人?

外型有尖尖的凸刺,像觸角般的樹突細胞(dendritic cells,簡稱DC),是擔任偵察敵人在何處的偵察兵角色。Mr. J的胸腺癌成功獲得診治,也得感謝樹突細胞。

免疫細胞療法和傳統製藥大不相同,免疫細胞療法的原料是病人的血液,先幫病人抽血、分離出免疫細胞,經過體外培養,然後再回輸到體內,攻擊癌細胞。

聽起來原理很容易,但關鍵在於癌細胞是很狡猾的,它會不斷「易容」,彷彿川劇變臉秀一樣。

「為了讓DC能夠不斷更新腫瘤的最新面貌,我們將培養後的DC直接打在腫瘤組織,而且每隔一段時間,就重新輸入,以更新最新腫瘤抗原。」Mr. J所使用的HITV療法、獲得技術授權的博惠生技公司院長蘇立安解釋。

DC發現癌細胞後,會指揮作戰部隊,一般稱之為T細胞,由T細胞上戰場,負責殺敵的任務。然而,T細胞又細分為不同小隊,真正能打仗的是殺手型T細胞。

「在血液中,我們無法保證DC何時才能遇見殺手型T細胞。相較之下,在腫瘤附近的T細胞,是殺手型T細胞的機率比較高。」蘇院長解釋。

自然殺手細胞NK  療效受質疑

另一個自然殺手細胞(Natural killer cell,簡稱NK)的療效常被質疑。NK細胞屬於免疫系統的先鋒部隊,辨識能力較差,只會簡單區分「不是朋友,就是敵人」,不像T細胞可以精準辨識敵人特徵。

NK用來區分「自我」和「非我」的重要依據,是MHC(主要組織相容性複合體major histocompatibility complex,簡稱MHC),簡言之,NK只認得MHC標記,有MHC就是自己人,沒有標記的,就是敵人。

不幸的是,大部分癌細胞都有第一型的MHC,因此會被NK誤當自己人。「純打NK不會有效,必須先改變癌細胞,降低第一型MHC,再輸入NK,才能發揮NK的實力。」台北醫學大學附設醫院副院長李冠德解釋。

李冠德的臨床研究發現,透過PD-1抑制劑或化療,都可降低MHC,「癌細胞為了躲過PD-1抑制劑,他的第一型MHC會自動降低,此時再注射NK,就會很有效。」此外,進行化療時,癌細胞為了躲避免疫,也會自動降低第一型MHC。

除了「眼力不好」,NK細胞還有一項特性,只擅長團體戰。「NK是打群架的,只有幾顆NK細胞,對癌細胞毫無攻擊力。」為了更確認NK的療效,北醫已經針對肺癌,申請NK療法第一期臨床試驗。

相較於NK對於癌細胞的辨識不夠精準、專一,T細胞雖然具有專一的優點,但缺點是無法獨立作戰,必須仰賴DC的導航定位。

為了改善T細胞的功能,科學家藉由基因改造的技術,將腫瘤抗原嵌合在T細胞上,於是T細胞好像裝上雷達,可精準殲滅癌細胞,這就是免疫細胞療法的當紅明星「嵌合抗原受體T細胞療法」 (CAR-T,chimeric antigen receptor T cell)。

前年,美國食品藥物管理局(FDA)連續核准兩個才臨床二期的CAR-T細胞治療產品,換言之等於認證了它的效果,也因此讓具高技術門檻的CAR-T,一夕暴紅,成為全球癌症治療的新顯學。

當紅療法療效高但副作用大  CAR-T等待有條件上市

《特管辦法》並未將CAR-T列為開放項目,而是歸屬於「藥品」,由目前正在立法院等待三讀審議的《再生醫療製劑管理條例》所管轄,屆時也可望經臨床試驗「確認安全與療效」後,即可發給「暫時許可證」,有條件提早上市。

CAR-T雖有讓人驚豔且充滿期待的高療效,但也伴隨較嚴重的副作用。CAR-T療法會導致體內大量細胞釋放激素,造成免疫系統猛烈攻擊身體的器官組織,讓病患出現呼吸困難、高熱、低血壓的副作用。

眾多癌症病人相當期盼免疫細胞療法能夠取代讓人聞之色變的放療、化療,答案恐怕讓人失望。臨床研究發現,非基改免疫細胞療法需要與化、放療搭配治療,效果才更明顯。「因為,放、化療會促進癌細胞『新抗原』(neo-antigen)的產生,反而有助於提升免疫細胞的辨識效度。」

免疫細胞療法加上免疫藥物治療,也會有加乘的效果。「合併化學治療或其他治療一併給藥,副作用增加有限,卻可換來更佳的癌症控制率與病人的存活機率。」李冠德指出。因此,結合多種治療方式的「合併療法」,是近來癌症治療的熱門話題,更是目前癌症治療的趨勢。

把人的細胞改造成抗癌「藥物」,可謂癌症醫學史上革命性的創舉。政策開放後,台灣癌友終於迎來一道曙光,這道曙光會不會愈趨明亮?隨著技術進展,總是值得樂觀期待的。

※本文授權自今周刊,原文見此

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