【全球第一】讓9歲的女孩有活下去的權力 科學家量身打造新藥 「個性化治療」揭開里程碑

Mila今年9歲。10月9日,一款為她定制、以她命名的新藥milasen,登上《新英格蘭醫學期刊(NEJM)》。“sen”有「年老的、誰的兒子」之意,milasen意為Mila的孩子。這是史上首次遺傳疾病客製化藥物,有評論稱,這是個性化治療的里程碑式突破。

Mila出生於美國,她活潑好動,性格開朗,2歲半學會滑雪,常和父母一起騎行、遠足;3歲時,媽媽感覺Mila有些不對勁,她的雙腳開始內八字,走路磕磕絆絆,反應遲緩;到了4歲,親朋好友抱怨,Mila脾氣大了,動不動就尖叫、發火;5歲時,老師表示Mila可能有心理疾病。「但我覺得不像,她擅長表達,也很合群,有不少親密的朋友。」媽媽回憶。

直到2016年,Mila 6歲那天,電視上正播著她最愛的動畫片。爸爸心血來潮,想捉弄下女兒。他拿來一張報紙,在Mila的眼前來回晃動,但Mila雙眼都沒眨一下。「我們突然意識到,Mila看不見了。」媽媽說。2016年12月,Mila被診斷為神經元蠟樣脂褐質儲積症(NCL)。 

NCL是一種罕見病,在美國,每10萬新生兒中,有2-4人患有該病。該病源於基因缺陷,根據基因突變的不同種類,分為至少10個亞型。發病後,患者的腦細胞垃圾越積越多,會殺死正常腦細胞,從而導致失明、失語,健忘、記憶喪失,抽搐和癲癇等症狀。然後進展為癱瘓,一點點喪失呼吸、吞嚥能力。有數據顯示,多數患兒會在6歲左右,完全喪失行動和語言能力。大部分會在8-12歲,告別這個世界。

Mila的故事在網上蔓延 美國神經遺傳團隊決定為其開發新藥

2017年4月,美國FDA批准一款罕見病藥物上市,適應證為(CLN2),它被稱為「天價孤兒藥」,每盒2.7萬美元,每週要用一盒,每年醫療費用為48.6萬美元。但即使有錢也無法治療,因為Mila不適合這個藥,她屬於CLN7基因突變型,和現有藥物的適應證不符。

2017年1月,親朋好友將小女孩的故事發到網上。一天晚上,美國波士頓的Cindy Lien醫生注意到這則訊息,她轉發給自己的丈夫Timothy Yu,美國波士頓兒童醫院神經學家和神經遺傳學家。「我們幫幫這個女孩。」Yu看到之後說。

他們邀請資深基因學專家、毒理學專家,能快速生產分子藥物的公司,至少30位科學家、醫生,參與到「救救Mila」的工作中。Yu和團隊僅用8個月時間,設計出新型分子藥物“milasen”。它能與Mila的CLN7突變基因相匹配,在其細胞中發揮作用,合成有用的蛋白質。

專屬用藥“milasen”開發僅一年 但背後成本仍然為謎

2018年1月,FDA批准milasen的單患者試驗。Mila的治療,正式開始。Yu和團隊向其脊髓液中注入藥物,按照設計,藥物會進入大腦,修復神經元。注射從低劑量開始,此後酌情加大劑量。

用藥幾個月後,Mila逐漸好轉。最明顯的變化,是其癲癇發作銳減。2018年10月,Mila出院、回家。雖然仍看不見,不能說話,需要人攙扶、行走,但媽媽說,Mila的肢體力量有所恢復,吞嚥時不再嗆咳,反應能力也有所提高。

「從得知小女孩需要幫助,到完成基因定序,再到設計、生產藥物,我們只用了1年。」Yu指出,至少這樣的研發過程與速度,能給罕見病患兒帶來希望。

雖然有人認為,milasen是證明多學科合作、個性化治療的最好案例。也有人表示,但「這麼天時地利人和的事,像拍電影一樣。其背後的代價,是多數家庭承受不了的。」

截至目前,Mila的個性化研發、治療花了多少錢,只有醫生團隊和家人知道。這些錢主要源於捐款,2017年,家人發起、建立「Mila奇蹟基金會」,開通在線募捐。Yu和團隊申請研究經費支持,美國波士頓兒童醫院也為孩子發起籌款活動。到2018年,有據可溯的捐款總額超300萬美元。

該怎麼面對「唯一藥」 美國FDA盼2020給答案

《NEJM》在發布milasen相關論文時,美國食品和藥品管理局(FDA)藥物評估和研究中心主任Janet Woodcock發布了評論文章《個體化治療時代的藥物管制》,他指出,基因體學的快速發展,獨立實驗室的興起,第三方製藥公司的快速響應,使得「個性化定製藥物」不再是夢。

但在「唯一藥+唯一適用者」的情況下,藥物研發突然有了很多無法可管但灰色地帶。比如,需要獲得哪些證據,才能將藥用於人體?對安全性的最低保證是什麼?如何選擇劑量、制定治療方案?用藥後,患者情況危急時,該如何抉擇?治療有效性如何評估?

「這裡有太多空白,哪些數據是有意義的?試驗對象和受益者就這一個人,研發到什麼階段,能用於人體?萬一失敗,此前的投入怎麼算,以後怎麼做?誰該為研發買單?」文中提到,即使前期研發很成功,如何確保企業有意願長期、定量生產?醫療保險該拿這些「唯一藥」,怎麼辦?

對此,FDA希望在2020年,推出個性化定製藥的研發和管理原則。「作為罕見病患兒的父母,我們希望定製藥研發能繼續下去。但,必須看清的是,我們一隻腳在天堂,另一隻在地獄。」Mila的媽媽在採訪中說。

參考資料:

  1. Girl Diagnosed with Fatal Brain Disease Gets a Tailor-Made Drug within a Year. Live Science
  2. Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. 
  3. Scientists designed a drug for just 1 patient. Her name is Mila.

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文/林以璿 圖/

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