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頂尖學術期刊《Nature》上個月報導了一項引人注目的研究成果。哈佛醫學院的團隊利用三種基因，讓視網膜的神經細胞實現「返老還童」，重新獲得修復損傷和再生的能力。因青光眼或自然衰老而視力減退的小鼠，重新了獲得年輕時的正常視力，這項研究也登上了最新一期的封面。
在這項研究中，哈佛的團隊採用的方式是，以腺病毒為載體，將Oct4、Sox2和Klf4三個基因（簡稱OSK）送入小鼠的視網膜，然後通過藥物控制三個基因的打開或關閉。
這3個基因，連同另一個叫c-Myc的基因，被共同稱為「山中因子」，得名於2012年的諾貝爾獎得主山中伸彌。這四個山中因子組合在一起，可以把成體細胞轉變為幹細胞，也就是可以發育成幾乎任何類型的原始狀態。
但科學家們需要解決新的問題：當細胞回到胚胎狀態，它們會不斷分裂，因此有導致癌症的風險；而且，這個過程還可能完全消除細胞已有的身份。「我們想要逆轉年齡，但還要想辦法不讓它逆轉得太多。」David Sinclair教授解釋。
團隊去除腫瘤發生因子，讓小鼠受損細胞再生
研究的第一作者呂垣澄博士與同事們不斷嘗試改良的方法，最終，他們發現可以只用三種山中因子，棄用在各種癌症中起作用的因子c-Myc。用改進後的新療法，對小鼠經過一年多的連續治療後，目前還沒有觀察到腫瘤發生，研究人員表示，這一現象令人鼓舞。
為測試三基因組合把細胞變年輕的能力，這支研究團隊選擇了視網膜中的神經節細胞（RGC）作為目標。這些細胞屬於中樞神經系統，它們伸出長長的軸突，把視覺訊號從眼睛傳向大腦。出生後，中樞神經系統的再生能力迅速下降，RGC的軸突受損後難以復原，會導致視力下降。
令人欣喜的是，當研究人員嘗試將三種山中因子遞送到成年小鼠的視網膜RGC時，發現這些成熟的神經細胞顯示出強大的再生能力，就像回到了發育早期。這些細胞在受傷後依然還能再長出新的軸突。
青光眼小鼠視神經「逆齡」，青光眼獲得痊癒
隨後的兩組實驗，研究人員給模擬人類青光眼的小鼠模型，以及因為正常衰老而視力下降的老年小鼠採取了同樣的治療方式。儘管小鼠的視神經已經受損，但打開三種基因後，依然能提高RGC的存活和再生。
測試結果顯示，青光眼小鼠的視力得到恢復；老年小鼠也成功「逆齡」，RGC的神經電活動變得與正常年輕小鼠相似。
論文指出：「據我們所知，這是在青光眼造成視力損傷後，逆轉視力喪失的首個例子，而不僅僅是像以往那樣阻止其惡化。」研究人員表示，如果他們的發現在進一步的動物研究中得到證實，他們可在兩年內啟動臨床試驗，在青光眼患者身上測試該方法的療效。
DNA的「去甲基化」讓時間倒轉
為什麼對老舊的神經細胞重新編程，可以促進它們的再生？這項研究也讓我們對衰老導致的細胞變化有了更深的認識。
一種理論認為，衰老的背後是表觀遺傳變異的累積。儘管一個胚胎的幾乎每個細胞都包含同樣的基因序列，但透過「讀取」不同的基因，不同的細胞會發育成不同的組織器官。不改變基因序列而調節基因的讀取，就屬於表觀遺傳的功能。隨著年齡增長，表觀遺傳發生的變化可能讓細胞發生基因讀取錯誤，導致衰老。
其中一種重要變化就是DNA甲基化，即甲基分子在DNA上聚集，讓本來應該打開的基因被關閉，或者相反。因此有人猜測，如果適當消除一些甲基化，是不是可以逆轉細胞的衰老，讓它們回到更年輕的狀態？這項研究的實驗結果便支持了這種觀點。研究人員發現，當視網膜RGC受損時，DNA甲基化增加，而轉入的三個山中因子可以改變神經細胞內的DNA甲基化模式。
這一結果也意味著，DNA甲基化不僅是指示細胞年齡的時鐘，還是驅動細胞老化的積極因素。用Sinclair教授的話說，「把這個時鐘的指針往回撥動，時間也會倒轉。」
參考資料：Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision.
文/林以璿 圖/林以璿
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