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據統計，由「動脈粥樣硬化」所引發的心臟病，偏好在凌晨發病，科學家們一直想要探索這個「偏好」的背後原因。近日，《Cell》子刊中的一篇文章，找到了答案，而且已經著手進行克服的辦法。
「心血管疾病是目前人類的第一大殺手」這個概念，早已經深入人心，而「動脈粥樣硬化」正是冠心病等缺血性心血管疾病的主要病理基礎。
內皮損傷學說
關於動脈粥樣硬化的機制有多種學說，其中最受研究人員支持的當屬「內皮損傷學說」。這個學說認為，氧化的低密度脂蛋白膽固醇堆積在動脈內壁上，造成了功能性損傷。
為了應對損傷，免疫系統派出白血球向傷口處集合。而功能性損傷使黏附因子的表達上調，被「黏在原地」的白血球增加。它們吞噬了脂蛋白之後自己也走不掉了，只能在損傷處越積越多，慢慢發展成斑塊，逐漸把血管堵塞。
基於這一點，有研究人員試圖透過阻止白血球的募集，來拖延動脈粥樣硬化的發展，但是，實驗總是在失敗。
而現在，來自德國慕尼黑大學心血管預防研究所(IPEK)的Oliver Soehnlein教授的團隊可能揭示了失敗的原因。他們發現，原來白血球的募集，具有明顯的晝夜節律，高峰時段的募集量能達到低谷時段的3倍多！
募集與「時間」有關係
冰凍三尺絕非一日之寒，從白血球開始募集，到心臟病的發作，是一個相當漫長的過程，而如果根據白血球募集的規律用藥，可以有效地減少白血球在高峰期的募集，這或許就能夠幫助患者大大延緩動脈粥樣硬化的進展。
在研究中，研究人員連續用高脂飲食餵養了小鼠4週，小鼠們的生活節奏是每天早7:30開燈，晚7:30熄燈。然後研究人員檢測了小鼠血液中，單核細胞和中性粒細胞這兩種白血球的數量，發現差異相當大，上午4:30、上午8:30作為「高峰」時間，兩種白血球募集到動脈壁損傷處的數量，是「低谷」時間（下午8:30）的3倍多！
趨化因子的晝夜節律
白血球的募集是受到與它們相匹配的趨化因子引導的，既然它們有晝夜節律，那趨化因子是不是也得有同樣的晝夜節律呢？
早在2010年時就有研究人員總結出，白血球的招募是由三種趨化因子CXCL1、CCL2和CCL5來完成的。於是Soehnlein比較了這三者在血液中的數量，結果顯示， CCL2在峰值時的表達量是谷值時的近兩倍。
CCL2是趨化因子家族中的重要成員，它對單核細胞的招募能力很強。CCL2與其受體CCR2，在肝癌、中樞神經系統疾病和自身免疫疾病等諸多疾病中，發揮著重要作用。
看來，白血球募集具有晝夜節律的背後「操縱者」已經呼之欲出了，為了驗證這一點，研究人員敲除了小鼠的BMAL1 基因，BMAL1 的缺失，會削弱黏附因子和趨化因子的晝夜節律性表達。
結果不出所料，小鼠CCL2的節律性表達和白血球的節律性沉積都消失了，聚集到動脈壁損傷處的白血球，始終保持在低谷時間時的數量。看來，CCL2-CCR2和它的晝夜節律，有機會成為研究人員攻堅動脈粥樣硬化導致的心臟病的新「靶點」。
對症下藥 白血球終於被控制住了
有了這個方法之後，研究人員著手設計了一種靶向受體CCR2的小分子拮抗劑，它減少了CCL2和CCR2的結合，起到了和敲除BMAL1 基因相同的作用。在白血球募集的峰值時間給藥，粘附在血管壁上的白血球的數量，就幾乎與低谷時持平。
另外，還有很重要的一點是，白血球在血液中的循環是機體抵禦外來侵略的重要途徑。所以，這個CCR2拮抗劑的使用，不能影響白血球的正常循環和招募。在實驗中，研究人員也證實了這一點，它確實只對募集到動脈壁損傷處的白血球的數量有影響。
研究人員表示，利用晝夜節律來「定時」治療可能副作用更小，效率更高。不過，實驗中的小鼠模型僅僅模擬了動脈粥樣硬化的初級階段，在之後的研究中，研究人員還想更深入的闡明晝夜節律在晚期動脈粥樣硬化和粥樣硬化斑塊不穩定性上的影響。
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文／林以璿 圖／許嘉真