癌細胞會騙過免疫系統!國衛院研究:新藥物發展「粒線體」是關鍵

癌症之所以難治療,是因為癌細胞會騙過免疫系統,讓身體無法針對癌細胞進行準確攻擊。而國家衛生研究院癌症研究所李岳倫研究員之研究團隊發現,粒線體中的多功能蛋白酶 Lon 可能是癌細胞騙過免疫系統的關鍵,只要開發抑制多功能蛋白酶 Lon 的藥物,就能讓免疫系統啟動殺癌細胞。

癌細胞會騙過免疫系統!國衛院研究

癌症已連續 39 年蟬聯國人 10 大死因之首,癌細胞不只會侵襲身體的健康細胞,也會誘發周邊環境產生慢性發炎反應,新生不必要的血管,造成身體代謝的紊亂,破壞機能。不過近年因為免疫療法的出現,讓癌症治療取得突破性的進展,如何讓免疫細胞準確發現癌細胞、攻擊癌細胞,就是成功治療癌症的關鍵。

李岳倫表示,癌細胞透過各種方式來抑制免疫反應,使免疫檢查點抑制劑對實體腫瘤的有效反應率只有 20~30%。不過經過研究發現,幫助癌細胞活化發炎反應、抑制免疫反應的是粒線體內多功能蛋白酶 Lon。

癌細胞騙過免疫系統的方式

  • 活化發炎反應訊息傳導:p38-NF-κB
  • 誘導癌組織與周邊的巨噬細胞分泌抑制型細胞激素,抑制 T 細胞免疫反應
  • 促進腫瘤血管新生

李岳倫說,癌細胞竟然能同時利用外泌體分泌系統與粒線體 DNA 釋放,將干擾素訊息傳導路徑據為己用,意思就是能佔據監控的位置,躲掉免疫系統控制!另外也能誘導巨噬細胞極化,抑制 T 細胞活性,成為適合癌細胞生長或轉移的免疫抑制環境。

而透過研究發現,粒線體內多功能蛋白酶 Lon 可透過調控「活性氧」濃度,幫助癌細胞進行上述的動作,從而使癌細胞逃脫免疫細胞的攻擊。本研究已於 2020 年 12 月發表於美國癌症免疫治療學會(Society for Immunotherapy of Cancer, SITC)官方期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。

所以從動物實驗發現,只要能讓 VEGF 融合蛋白抑制過度血管新生、抑制癌細胞缺氧代償作用(HIF-1α 路徑)、減少巨噬細胞極化成促腫瘤生長的 M2 巨噬細胞、並減少分泌 VEGF-A、IL-6、TGF-β 等激素,就能改善免疫抑制的腫瘤微環境,讓免疫檢查點 PD-L1 的合併免疫治療效果更加顯著。

李岳倫說,團隊繼續以上述「血管正常化」的思維研發 VEGF121-VEGF165 融合蛋白藥物,做到以下幾點:

  • 抑制細胞內外的內皮細胞生長因子 VEGF 訊息傳導
  • 抑制腫瘤血管增生,促使腫瘤內原本絮亂無章的血管變為較正常
  • 同時增加腫瘤微環境中殺手 T 細胞與自然殺手(NK)細胞的進入
  • 克服癌思停標靶藥物抗藥性

本研究相關的重要創新概念與技術,已獲得美國(US patent No. 10,851,142 B2)、日本、及歐盟的專利保護。VEGF 融合蛋白藥物目前已完成動物有效試驗,之後將繼續完成進入臨床試驗前之動物安全性測試,期待未來將開發為癌症新藥,提供癌症患者一個搭配免疫療法的治療選擇,成為新穎的癌症組合治療。

參考資料
Mitochondrial Lon-induced mtDNA leakage contributes to PD-L1–mediated immunoescape via STING-IFN signaling and extracellular vesicles 

文/盧映慈 圖/蘇鈺婷

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