癌細胞會騙過免疫系統！國衛院研究：新藥物發展「粒線體」是關鍵

癌症之所以難治療，是因為癌細胞會騙過免疫系統，讓身體無法針對癌細胞進行準確攻擊。而國家衛生研究院癌症研究所李岳倫研究員之研究團隊發現，粒線體中的多功能蛋白酶 Lon 可能是癌細胞騙過免疫系統的關鍵，只要開發抑制多功能蛋白酶 Lon 的藥物，就能讓免疫系統啟動殺癌細胞。

癌細胞會騙過免疫系統！國衛院研究

癌症已連續 39 年蟬聯國人 10 大死因之首，癌細胞不只會侵襲身體的健康細胞，也會誘發周邊環境產生慢性發炎反應，新生不必要的血管，造成身體代謝的紊亂，破壞機能。不過近年因為免疫療法的出現，讓癌症治療取得突破性的進展，如何讓免疫細胞準確發現癌細胞、攻擊癌細胞，就是成功治療癌症的關鍵。

李岳倫表示，癌細胞透過各種方式來抑制免疫反應，使免疫檢查點抑制劑對實體腫瘤的有效反應率只有 20~30％。不過經過研究發現，幫助癌細胞活化發炎反應、抑制免疫反應的是粒線體內多功能蛋白酶 Lon。

癌細胞騙過免疫系統的方式

• 活化發炎反應訊息傳導：p38-NF-κB
• 誘導癌組織與周邊的巨噬細胞分泌抑制型細胞激素，抑制 T 細胞免疫反應
• 促進腫瘤血管新生

李岳倫說，癌細胞竟然能同時利用外泌體分泌系統與粒線體 DNA 釋放，將干擾素訊息傳導路徑據為己用，意思就是能佔據監控的位置，躲掉免疫系統控制！另外也能誘導巨噬細胞極化，抑制 T 細胞活性，成為適合癌細胞生長或轉移的免疫抑制環境。

而透過研究發現，粒線體內多功能蛋白酶 Lon 可透過調控「活性氧」濃度，幫助癌細胞進行上述的動作，從而使癌細胞逃脫免疫細胞的攻擊。本研究已於 2020 年 12 月發表於美國癌症免疫治療學會（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）官方期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。

所以從動物實驗發現，只要能讓 VEGF 融合蛋白抑制過度血管新生、抑制癌細胞缺氧代償作用（HIF-1α 路徑）、減少巨噬細胞極化成促腫瘤生長的 M2 巨噬細胞、並減少分泌 VEGF-A、IL-6、TGF-β 等激素，就能改善免疫抑制的腫瘤微環境，讓免疫檢查點 PD-L1 的合併免疫治療效果更加顯著。

李岳倫說，團隊繼續以上述「血管正常化」的思維研發 VEGF121-VEGF165 融合蛋白藥物，做到以下幾點：

• 抑制細胞內外的內皮細胞生長因子 VEGF 訊息傳導
• 抑制腫瘤血管增生，促使腫瘤內原本絮亂無章的血管變為較正常
• 同時增加腫瘤微環境中殺手 T 細胞與自然殺手（NK）細胞的進入
• 克服癌思停標靶藥物抗藥性

本研究相關的重要創新概念與技術，已獲得美國（US patent No. 10,851,142 B2）、日本、及歐盟的專利保護。VEGF 融合蛋白藥物目前已完成動物有效試驗，之後將繼續完成進入臨床試驗前之動物安全性測試，期待未來將開發為癌症新藥，提供癌症患者一個搭配免疫療法的治療選擇，成為新穎的癌症組合治療。

參考資料
Mitochondrial Lon-induced mtDNA leakage contributes to PD-L1–mediated immunoescape via STING-IFN signaling and extracellular vesicles 

文／盧映慈 圖／蘇鈺婷

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