抗癌的特洛伊木馬屠城 HIP1R蛋白徹底瓦解癌細胞防禦!

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木馬屠城記是特洛伊戰役中的一個故事情節。希臘聯軍攻打特洛伊城久攻不破,於是將士兵藏于一個巨大的木馬內,派間諜讓特洛伊人將木馬帶去城中,然後趁特洛伊人熟睡時,將特洛伊城攻下。而科學家在使用腫瘤免疫檢查點抑制劑抗癌的效率有所侷限,於是利用「特洛伊木馬屠城」的概念來對抗癌細胞。

腫瘤免疫檢查點抑制劑的限制

目前治療癌症的腫瘤免疫檢查點抑制劑,主流為美國食品和藥品監督管理局(FDA)批准的PD-1抗體。它主要是抑制體內的免疫檢查點機制,重新活化癌症病患字體的免疫細胞來對抗腫瘤,並且廣泛應用於黑色素瘤等惡性腫瘤。但PD-1抑制劑在未經選擇的實體瘤患者中,效率約只有10%~30%,就算一開始療效良好的患者,也會隨著長期藥物使用而產生抗藥性。

抗癌的原理是利用PD-1抗體抑制腫瘤細胞表面的PD-L1,但近期研究發現腫瘤細胞的PD-L1還存在於細胞內的再循環體(recycling endosome)、高基氏體(Golgi apparatus)和微囊泡(vesicle)上,還會對細胞表面被抑制住的PD-L1進行補充和更新,這可能是抗體藥物失效的原因之一。

抗癌的特洛伊木馬屠城  包裝HIP1R蛋白徹底瓦解癌細胞防禦

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的研究團隊,想要解決PD-L1的抗藥性問題。於是通過癌症基因篩檢發現了PD-L1和HIP1R蛋白的關聯性。發現HIP1R蛋白會把PD-L1運到「細胞回收站」-溶酶體中進行降解。而腫瘤細胞內的PD-L1被清除後,就會啟動T細胞毒殺腫瘤的機制。於是研究團隊根據HIP1R蛋白調控PD-L1的方式,設計了PD-LYSO多肽殼,破壞癌細胞防禦機制,達到抗癌效果。

研究團隊的許傑表示,抗癌過程就像一場特洛伊戰爭,PD-L1像城堡的衛兵,會保護癌細胞躲過免疫細胞的辨認和攻擊。當使用PD-L1抑制劑對抗PD-L1後,城裡的衛兵還會繼續補充和抵抗體內的免疫軍團。新的抗癌機制是把類似把特洛伊木馬-PD-LYSO多肽殼包裝HIP1R蛋白送到癌細胞中,讓HIP1R蛋白把PD-L1,送至溶酶體降解,來瓦解癌細胞內部的PD-L1的防禦,提升抗癌的效果!

期刊小檔案:《Nature Chemical Biology》(自然-化學生物學),是《自然》雜誌的化學生物學分冊,也是該學科領域經由同行評審的權威科學期刊。該雜誌於2005年創刊,由英國自然出版集團按每月一期出版。

參考論文:HIP1R targets PD-L1 to lysosomal degradation to alter T cell–mediated cytotoxicity

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文/黃聖筑 圖/許嘉真