再生醫學(十二):幹細胞反轉巴金森氏症大腦 已進入人體實驗

巴金森氏症(Parkinson disease)為一慢性、漸進性的腦部神經退化疾病，發病率僅次於阿茲海默症(Morbus Alzheimer)，它在40歲以前極少見，之後隨年齡而逐漸增加，60歲以上者盛行率1%，80歲以上者為2%，平均發病年齡接近60歲。據內政部統計，台灣今年65歲人口突破14%邁入高齡社會，預估8年後將邁入，65歲人口比例達20%以上「超高齡社會」，再加上人口平均餘命的增加，以台灣目前患者估計超過4萬人，每年約有6~7000名的新增病患，屆時巴金森氏患者的人數，可能會提升至10萬人以上。因此，巴金森氏症的治療是值得我們重視的！

反轉腦部神經退化  應用誘導多能性幹細胞(IPS)治療巴金森氏症

巴金森氏症是慢性的腦部神經退化疾病，患者的「黑質」的區塊退化，使腦部傳送肌肉運動訊息的多巴胺(dopamine)分泌不足，導致患者的四肢出現莫名的僵硬和震顫，並有行動和平衡困難的現象，晚期患者可能會癱瘓，並在記憶力和智力出現問題。

誘導多能性幹細胞(iPS)

目前治療巴金森氏症主要是透過藥物治療，補充多巴胺。但腦內的多巴胺神經元(dopaminergic neuron)會持續退化，為了反轉腦神經退化的問題，讓多巴胺恢復正常分泌，科學家利用基因及轉錄因子，透過誘導成年的體細胞轉化成胚胎狀態產生的誘導多能性幹細胞(induced pluripotent stem cell，iPS)，讓這樣的幹細胞再生多巴胺神經元(dopaminergic neuron)，來修復患者的大腦，使巴金森氏症的狀況緩解。

2017年誘導多能性幹細胞(iPS)成功治療猴子的巴金森氏症

2017《Nature Communications》期刊報導了，日本京都大學幹細胞科學家高橋，分別採用來自正常人類及罹患巴金森氏病人的iPS幹細胞，移植至11隻有巴金森氏症猴子的大腦中，實驗的結果證明，這些iPS細胞可在猴子的大腦分化成多巴胺神經元，使多巴胺分泌量恢復正常。經iPS幹細胞移植後的猴子，四肢莫名的僵硬和震顫的現象消失了，活動力明顯增加，成功治療了巴金森氏症。

追蹤觀察顯示，植入猴子腦中的幹細胞成功地和原有的大腦細胞產生連結，並且改善了猴子的活動能力，經iPS幹細胞移植後的猴子，四肢莫名的僵硬和震顫的現象消失了，成功治療了巴金森氏症，且外來植入的iPS幹細胞，可存活於腦中兩年以上。

幹細胞修復巴金森氏症大腦  已進入人體實驗

而高橋教授的團隊，已在今年7月底開始，將進行利用幹細胞修復巴金森氏症大腦的人體臨床試驗，他之前曾經表示，希望利用巴金森氏患者的免疫細胞生物標誌(immune cell biomarkers)結合健康成年人，來降低排斥手術排斥的風險。

招募的實驗對象為7名50至60多歲的患者，其症狀惡化至逐漸無法透過藥物控制治療。手術時，醫師將會先把患者頭部固定後，於頭蓋骨打出直徑12公釐的孔洞，再透過腦部立體定位，以針筒注射約500萬個由iPS細胞分化的神經細胞，希望能夠重現動物實驗的成功案例，於患者的腦組織長出替代的多巴胺神經細胞。據京都大學醫院表示：「最快將會在年底前落實移植首例。」

日本iPS細胞 臨床研究計畫

此次，以iPS幹細胞修復巴金森氏症大腦，只是日本iPS細胞臨床研究計畫的其中一環。在2012年山中伸彌教授，以iPS多能性幹細胞獲得諾貝爾生理學與醫學獎時，日本政府便決定10年投入1100億日元支援以iPS細胞為中心的再生醫療研究，包括以iPS幹細胞修復或治療老年黃斑部病變、貧血、白血病、缺血性心肌病、肝衰竭、腎功能衰竭、糖尿病、骨關節炎、癌症免疫療法等。

日本理化學研究所：iPS修復老年黃斑部病變

理化學研究所在2018年3月28日，利用他人的iPS細胞轉換為視網膜細胞，並將所培育含有25萬個視網膜細胞的溶液，注射至可能因視網膜黃斑部病變而導致失明的60多歲男性患者的右眼。

這起病理是全球首宗使用他人iPS細胞的移植視網膜的手術，在2014年就曾有使用病患自體的iPS細胞進行視網膜移植手術。他人iPS細胞轉為臨床醫療的模式，可便於縮短培養細胞的時間及各項開支，提升iPS細胞治療的便利及延伸性。

京都大學：腎功能衰竭、血小板減少症

2017年9月27日京都大學的長船健二教授的研究團隊，利用iPS細胞培育出可產生促進紅血球的生成素，將這種細胞移植到腎功能衰竭引發貧血的小鼠身上，4周後，紅血球值恢復正常，效果可持續至28周。並希望能開發出可用於因腎衰竭而容易貧血的患者的臨床治療方法。

而2018年8月19日京都大學教授江藤浩之等人向日本政府提交了，使用患者自身的iPS細胞培育血小板並用於治療無法使用他人的血小板輸血之血液病患者的臨床研究計劃。

東京大學：癌症免疫療法、糖尿病

2015年8月28日東京大學教授中內啟光的研究團隊，利用iPS細胞培育出具有殺傷癌細胞能力的免疫細胞，移植至癌症小鼠體內，發現免疫細胞讓小鼠體內的癌細胞縮小至於來的1/20，而未注入免疫細胞的小鼠，癌細胞擴大為原來的10倍，研究成果被刊登在科學期刊《Stem Cell Reports》上，並計畫在癌症患者身上進行臨床實驗。

日本東京大學教授宮島篤的研究團隊，利用iPS細胞培養出數萬個胰島，再把這些胰島細胞密封到極細的小管中移植到3隻罹患糖尿病的猴子體內，幾天後猴子的血糖值恢復至正常，並且持續了20多天，目前正著手於為糖尿病患者進行臨床移植試驗。

大阪大學：缺血性心肌病

2018年5月16日，厚生勞動省同意大阪大學研究團隊，將iPS細胞製造的心肌片移植到心臟衰竭患者身上的再生醫學臨床研究計畫，這是日本繼利用iPS修復老年黃斑部病變後，計畫預估的移植執行時間為2019年3月前，會利用iPS細胞所製成的片狀心臟細胞，會移到3位心臟衰竭患者的心臟表面，之後進行約一年的心臟功能變化與人體安全性評估。

橫濱大學：肝衰竭

橫濱市立大學醫學研究科的武部貴則博士的研究團隊，利用皮膚細胞轉成iPS幹細胞，加入細胞生長因子及分化因子後，讓肝細胞分化為稱為肝芽的細胞，移植到實驗小鼠後，能夠代謝人類肝臟代謝的藥物，而不是小鼠肝臟代謝的藥物，被刊登在2013年7月份的《Nature》期刊上，目前再進一步將肝芽發展成較接近完整的肝臟，以期待未來能夠救治肝衰竭病患。

慶應大學：脊髓損傷

慶應大學的岡野榮之教授和中村雅也教授所領導的研究團隊，則計劃進行利用他人的iPS細胞培育神經源細胞，移植患者到脊髄損傷部位，來促進恢復，有關iPS之於脊髄損傷患者的臨床研究。

資料參考與圖片來源
朝日新聞
京都大學iPS細胞研究所:https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/finding/170831-090000.html

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文/黃聖筑  圖/許嘉真