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BH4(tetrahydrobioptrin，中譯四氫生物蝶呤)是Clifford Woolf博士和化學家Kai Johnsson博士2013年所發現，可作為病理性神經問題和發炎引起的敏感性疼痛的天然調節劑。因此，BH4被作為止痛藥的新寵，無奈的是2017此藥物被指出對神經系統有副作用，而柳暗花明又一村，BH4雖然在止痛的方面受挫，在2018年的11月卻開發出了可以抗腫瘤的新功能！
BH4有免疫恒定器的功能
最近刊登於《Nature》(自然)期刊的報導指出，BH4可以調節細胞能量工廠中的粒腺體內鐵平衡。當免疫反應啟動，T細胞會被活化並需要細胞能量工廠-粒腺體製造更多的能量，需要高濃度的鐵，此時身體會生許多BH4，增加鐵的供應，允許細胞加強分裂和啟動。當BH4濃度較低時，粒腺體不能獲得所需的鐵，T細胞活化就會受到抑制。
在罹癌患者的體內，腫瘤代謝產物會阻斷BH4，並抑制T細胞活化，使腫瘤細胞失控，若增強BH4，則可抵消這種抑制現象。Clifford Woolf表示，大多數治療自體免疫性疾病的現成藥物基本上都是直接標靶T細胞，而BH4的代謝途徑只有在發炎反應和T細胞需要增殖時才活躍，因此可以透過調控BH4維持體內免疫恆定。
為了鑑定可抑制BH4表達的化合物，Woolf讓Cronin利用GFP螢光小鼠設計藥物篩選實驗。結果顯示，這些化合物和用來調節T細胞功能的化合物竟是同一批。Cronin表示，為了確認結果是否正確，他回顧了有關BH4的所有文獻，並利用隔壁免疫學實驗室的試劑和技術證實了他的初步發現。
BH4的雙向治療潛力
在研發團隊的共同努力下，它們將實驗範圍擴展到免疫相關疾病模型，包括接觸性皮膚炎、多發性硬化症、結腸炎以及癌症。Cronin探討了BH4的雙向治療潛力，除了抑制免疫相關疾病的T細胞作用，他還想知道，在癌症中BH4會在腫瘤細胞中扮演什麼樣的角色？
因此，研究團隊提高了幾種癌症小鼠模型的BH4濃度，發現小鼠細胞內的腫瘤縮小了，並且停止轉移和擴散的現象。免疫學家Penninger表示，這就像打開了T細胞生物學的大門，過去這扇門只能開啟治療自體免疫疾病之路，而今還開啟了消滅癌症之路。
BH4抑制劑除了標靶治療自體免疫性疾病，例如銀屑病、系統性紅斑性狼瘡、關節炎和炎症性腸病等開始。而抑制腫瘤方面，研究團隊還在探索如何增加癌症患者生產BH4的化合物，希望有朝一日BH4可以配合免疫檢查點抑制劑等其他癌症療法來消滅癌症。
Clifford Woolf博士說：「在抑制腫瘤方面，我們看到了巨大的生物學效應。但是我們仍然需要找到一種有效的藥理學方法來實現這一目標，並徹底解決藥物對於人體安全性問題。」
期刊小檔案：《Nature》是世界上最早的科學期刊之一，也是全世界最權威及最有名望的學術期刊之一，首版於1869年11月4日。雖然今天大多數科學期刊都專一於一個特殊的領域，《Nature》是少數依然發表來自很多科學領域的一手研究論文的期刊。
參考資料：The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer
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文/黃聖筑 圖/許嘉真