止痛藥BH4的新功效-作為免疫恆定器抗腫瘤

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BH4(tetrahydrobioptrin,中譯四氫生物蝶呤)是Clifford Woolf博士和化學家Kai Johnsson博士2013年所發現,可作為病理性神經問題和發炎引起的敏感性疼痛的天然調節劑。因此,BH4被作為止痛藥的新寵,無奈的是2017此藥物被指出對神經系統有副作用,而柳暗花明又一村,BH4雖然在止痛的方面受挫,在2018年的11月卻開發出了可以抗腫瘤的新功能!

BH4有免疫恒定器的功能

最近刊登於《Nature》(自然)期刊的報導指出,BH4可以調節細胞能量工廠中的粒腺體內鐵平衡。當免疫反應啟動,T細胞會被活化並需要細胞能量工廠-粒腺體製造更多的能量,需要高濃度的鐵,此時身體會生許多BH4,增加鐵的供應,允許細胞加強分裂和啟動。當BH4濃度較低時,粒腺體不能獲得所需的鐵,T細胞活化就會受到抑制。

在罹癌患者的體內,腫瘤代謝產物會阻斷BH4,並抑制T細胞活化,使腫瘤細胞失控,若增強BH4,則可抵消這種抑制現象。Clifford Woolf表示,大多數治療自體免疫性疾病的現成藥物基本上都是直接標靶T細胞,而BH4的代謝途徑只有在發炎反應和T細胞需要增殖時才活躍,因此可以透過調控BH4維持體內免疫恆定。

為了鑑定可抑制BH4表達的化合物,Woolf讓Cronin利用GFP螢光小鼠設計藥物篩選實驗。結果顯示,這些化合物和用來調節T細胞功能的化合物竟是同一批。Cronin表示,為了確認結果是否正確,他回顧了有關BH4的所有文獻,並利用隔壁免疫學實驗室的試劑和技術證實了他的初步發現。

BH4的雙向治療潛力

在研發團隊的共同努力下,它們將實驗範圍擴展到免疫相關疾病模型,包括接觸性皮膚炎、多發性硬化症、結腸炎以及癌症。Cronin探討了BH4的雙向治療潛力,除了抑制免疫相關疾病的T細胞作用,他還想知道,在癌症中BH4會在腫瘤細胞中扮演什麼樣的角色?

因此,研究團隊提高了幾種癌症小鼠模型的BH4濃度,發現小鼠細胞內的腫瘤縮小了,並且停止轉移和擴散的現象。免疫學家Penninger表示,這就像打開了T細胞生物學的大門,過去這扇門只能開啟治療自體免疫疾病之路,而今還開啟了消滅癌症之路。

BH4抑制劑除了標靶治療自體免疫性疾病,例如銀屑病、系統性紅斑性狼瘡、關節炎和炎症性腸病等開始。而抑制腫瘤方面,研究團隊還在探索如何增加癌症患者生產BH4的化合物,希望有朝一日BH4可以配合免疫檢查點抑制劑等其他癌症療法來消滅癌症。

Clifford Woolf博士說:「在抑制腫瘤方面,我們看到了巨大的生物學效應。但是我們仍然需要找到一種有效的藥理學方法來實現這一目標,並徹底解決藥物對於人體安全性問題。」

期刊小檔案:《Nature》是世界上最早的科學期刊之一,也是全世界最權威及最有名望的學術期刊之一,首版於1869年11月4日。雖然今天大多數科學期刊都專一於一個特殊的領域,《Nature》是少數依然發表來自很多科學領域的一手研究論文的期刊。

參考資料:The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer

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文/黃聖筑 圖/許嘉真