破壞腫瘤幹細胞的樞紐 新式胜肽抑制劑

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當醫師診斷病人罹患惡性膠質母細胞瘤和胰臟癌時,彷彿就聽到了死神號角。因為在腫瘤醫學上,惡性膠質母細胞瘤和胰臟癌都是非常難醫治,患者從確診到過世平均都在1年的時間之內。

尋找癌症幹細胞的抗藥機制

陽明大學藥理學科暨研究所特聘教授邱士華表示,癌症幹細胞和腫瘤治療過程的抗性,和持續性復發轉移和存活率有密切關係。要研究就要找出生物標記物(biomark),例如:RNA和micorRNA來辨認腫瘤幹細胞的特性,這可謂之瞎子摸象的過程。

由基因譜序,可發現有些RNA會在腫瘤幹細胞發展時,從細胞質移動到細胞核或從細胞核移動到細胞質,若把RNA的功能切斷,或許就可以終止腫瘤治療的抗性。若把腫瘤幹細胞的發展,比喻成從捷運北車站開往捷運淡水站,若能夠從中把移動的功能阻斷,就能停止腫瘤幹細胞的抗性及發展。

MSI1/AGO2複合體會導致癌症幹細胞的抗藥特性

邱士華教授所領導的研究團隊,發現特殊基因MSI1(Musashi-1)蛋白質,在癌症幹細胞有高度表達的現象。而且在研究惡性腫瘤受到抗癌藥物壓力的時候,MSI1蛋白質會跑進細胞質,增加腫瘤的抗藥性。再進一步研究,會發現是MSI1蛋白質和Ago2(Argonaute 2)蛋白質結合成複合體,產生抗藥性的。

Ago2蛋白質具有剪切信使RNA的功能,被稱為信使RNA的切片機,若和MSI1蛋白質結合,就會造成RNA轉譯成蛋白質的路徑混亂,就像台北車站到淡水站中的樞紐中繼站一般,若能夠抑制MSI1/AGO2複合體所形成的混亂,就可以降低癌症幹細胞的抗藥性。

新式胜肽抑制劑 小鼠動物實驗已成功降低癌症幹細胞抗藥性

研究團隊著手開發阻斷MSI1和AGO2蛋白質結合成複合體的新式胜肽抑制劑,若能阻斷兩者的結合,就可以抑制這個調控癌症生長和復發的樞紐。經惡性胰臟癌和惡性膠質母細胞瘤的小鼠實驗證明,新式胜肽抑制劑可以分別和MSI1和AGO2蛋白質等的結合位點進行結合,阻斷MSI1/AGO2複合體的形成,使腫瘤明顯縮小。

邱士華表示,惡性胰臟癌和惡性膠質母細胞瘤對於化療和標靶的藥物治療的效果都不是很好,經由基礎研究發現MSI1蛋白質,會在腫瘤幹細胞的細胞質和細胞核間進出的癌症機轉路徑,並研發出新式胜肽抑制劑。目前研發進度屬於「分析性及實驗性重要功能及特性概念驗證」的TRL3期,未來希望能結合化療和免疫療法,提升臨床抗腫瘤的應用上。

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文/黃聖筑 圖/許嘉真

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