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不會死的癌症！國衛院找到IL-17A的上游藥物標靶
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有不死癌症別稱的自體免疫性疾病，包括全身性紅斑性狼瘡、類風溼性關節炎、乾燥症、僵直性脊椎炎、乾癬症等，全台患者約有4~50萬人之多。患者的正常細胞會因終生受自體免疫系統攻擊，而一輩子受病痛所苦，導致一生都離不開用藥及治療這兩件事。而國衛院前後耗時10年找到IL-17A的上游藥物標靶，將有助於開發新型醫療策略。
造成自體免疫疾病的關鍵因子GLK
國衛院免疫醫學中心潭澤華主任所率領的研究團隊，在2011年就耗時3年，才發現調控發炎反應的酵素蛋白激酶GLK，是自體免疫疾病的致病關鍵，他們發現GLK會活化T細胞，並誘導T細胞產生細胞激素，研究成果發表在國際期刊《Nature immunology》上。
而細胞激素會在很多人類自體免疫性疾病被觀察到，包括：紅斑性狼瘡、類風溼性關節炎、僵直性脊椎炎、自體免疫脫髮症，並且也是肺癌、食道癌、胰臟癌、乳癌、肝癌等很多癌症的生物標記(biomark)。
研究團隊利用基因轉殖鼠，進行動物實驗，把GLK基因轉殖到T細胞，發現被轉植的老鼠長大後，也會產生肌肉無力、白內障、脾臟及腎臟發炎腫大等現象，這些現象是診斷自體免疫疾病的指標。
於是研究團隊進一步探討細胞激素如何影響免疫系統，發現T細胞中的GLK只會專一性的刺激發炎因子IL-17A，在血清中及純化T細胞後，也發現這些細胞激素是從T細胞產生，然後隨著全身血液循環，攻擊全身器官而產生自體免疫疾病。
7年研究發現GLK專一刺激發炎因子IL-17A的生物機制
由於GLK刺激IL-17A的機制很複雜，因此研究團隊花了7年的時間，利用6種不同的基因轉殖鼠，反覆驗證GLK刺激發炎因子IL-17A的機制，如下面的生物機轉卡通圖所示。
酵素蛋白激酶GLK會先活化PKC蛋白激酶，然後再活化IKK蛋白激酶後再專一性磷酸化轉錄因子RORγt的色胺酸489位點，讓它可以和AhR結合；另一方面，PKC蛋白激酶也會磷酸化AhR色胺酸的36位點，讓它可以和剛才所提到的RORγt結合成複合體，這個複合體會跑到細胞核裡面，再跟IL-17A的啟動子(promoter)結合，產生IL-17A大量的轉錄作用，形成IL-17A細胞激素，最後造成自體免疫發炎反應。
關掉形成IL-17A細胞激素的上游開關 更有效地治療自體免疫性疾病
潭澤華表示，上游藥物標靶-RORγt複合體就像水龍頭的開關，而IL-17A細胞激素為水流；過去的治療方式，是想辦法去阻擋下游水流，效果有限，若能關掉上游的開關，就可以有效的停止水流。因此，發展關掉RORγt複合體的標靶藥物，可以提升治療自體免疫疾病的效能，或許能夠一勞永逸，幫助病人解除終生痛苦的問題。也因此藥物非常有發展潛力，所以已經申請暫時性的美國專利，並將研究發表在Science系列期刊的《Science Advances》(科學尖端)上。
而研究的第一作者，莊懷佳博士指出，這個研究前後約耗時10年，起初是預期在小鼠實驗上會看到有很多發炎的激素，沒想到只有看到單一的IL-17A發炎激素，為了要驗證生物機制，所以用6種不同的基因小鼠(每種不同的基因小鼠需要2年的時間陪養)，並加上對照台中榮總的自體免疫病人檢體，交叉驗證後才完成生物機制卡通圖路徑的研究。
小分子藥物開發 潛力無窮
莊懷佳表示，這是嶄新的藥物標靶，所以研究主持人潭澤華已開始進行全球性多國專利佈局，而一般般藥物開發約要15年的時間，所以生物機轉找到後，可能需要5~10年的臨床實驗時間，目前的階段比較在尋求產學合作的階段，此外，由於是上游的藥物標靶，所以更具專一性、分子小、少副作用等特點，藥物開發的潛力無窮。
而潭澤華補充道，目前的階段就如台北市蛋黃區有一塊還未開發的地，若完全未開發就技轉，則價值可能無法被彰顯，所以目前階段比較適合繼續研發，讓市場看到值得投資的價值。至於要怎麼作？還是以最符合國家的利益為主，未來的方向是希望能作出藥物。
臺北榮總過敏免疫風濕科的陳明翰醫師則表示，目前臨床上已經有抑制IL-17A細胞激素的綜合抗體生物製劑，用在治療紅斑性狼瘡、類風溼性關節炎、乾燥症、僵直性脊椎炎、乾癬症等，可讓患者終止症狀，但造價昂貴約需2~4萬元給自費患者或健保帶來沉重的負擔，也因此病人需要走完整個健保局規定的治療流程，才能申請。
陳明翰表示，開發上游標靶藥物，可預期能更好的控制患者病程，若能進一步發展成小分子的口服藥物，可以減輕病患注射生物製劑的痛苦；另一方面，目前的自體免疫疾病的生物製劑藥價很高，若能降低開發藥物成本，將減輕患者和健保負擔並對國家經濟有所幫助。
最後，陳明翰感慨，目前台灣的醫藥大都是從國外引進，此次上游藥物標靶的研究可以增進台灣醫藥跨國合作的機會，讓台灣在全世界藥界有更好的曝光度！
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文/黃聖筑 圖/許嘉真