不會死的癌症!國衛院找到IL-17A的上游藥物標靶

有不死癌症別稱的自體免疫性疾病,包括全身性紅斑性狼瘡、類風溼性關節炎、乾燥症、僵直性脊椎炎、乾癬症等,全台患者約有4~50萬人之多患者的正常細胞會因終生受自體免疫系統攻擊,而一輩子受病痛所苦,導致一生都離不開用藥及治療這兩件事。而國衛院前後耗時10年找到IL-17A的上游藥物標靶,將有助於開發新型醫療策略。

造成自體免疫疾病的關鍵因子GLK

國衛院免疫醫學中心潭澤華主任所率領的研究團隊,在2011年就耗時3年,才發現調控發炎反應的酵素蛋白激酶GLK,是自體免疫疾病的致病關鍵,他們發現GLK會活化T細胞,並誘導T細胞產生細胞激素,研究成果發表在國際期刊《Nature immunology》上。

細胞激素會在很多人類自體免疫性疾病被觀察到,包括:紅斑性狼瘡、類風溼性關節炎、僵直性脊椎炎、自體免疫脫髮症,並且也是肺癌、食道癌、胰臟癌、乳癌、肝癌等很多癌症的生物標記(biomark)

研究團隊利用基因轉殖鼠,進行動物實驗,把GLK基因轉殖到T細胞,發現被轉植的老鼠長大後,也會產生肌肉無力、白內障、脾臟及腎臟發炎腫大等現象,這些現象是診斷自體免疫疾病的指標。

於是研究團隊進一步探討細胞激素如何影響免疫系統,發現T細胞中的GLK只會專一性的刺激發炎因子IL-17A,在血清中及純化T細胞後,也發現這些細胞激素是從T細胞產生,然後隨著全身血液循環,攻擊全身器官而產生自體免疫疾病


7年研究發現GLK專一刺激發炎因子IL-17A的生物機制

由於GLK刺激IL-17A的機制很複雜,因此研究團隊花了7年的時間,利用6種不同的基因轉殖鼠,反覆驗證GLK刺激發炎因子IL-17A的機制,如下面的生物機轉卡通圖所示。

酵素蛋白激酶GLK會先活化PKC蛋白激酶,然後再活化IKK蛋白激酶後再專一性磷酸化轉錄因子RORγt的色胺酸489位點,讓它可以和AhR結合;另一方面,PKC蛋白激酶也會磷酸化AhR色胺酸的36位點,讓它可以和剛才所提到的RORγt結合成複合體,這個複合體會跑到細胞核裡面,再跟IL-17A的啟動子(promoter)結合,產生IL-17A大量的轉錄作用,形成IL-17A細胞激素,最後造成自體免疫發炎反應。

關掉形成IL-17A細胞激素的上游開關 更有效地治療自體免疫性疾病

潭澤華表示,上游藥物標靶-RORγt複合體就像水龍頭的開關,而IL-17A細胞激素為水流;過去的治療方式,是想辦法去阻擋下游水流,效果有限,若能關掉上游的開關,就可以有效的停止水流。因此,發展關掉RORγt複合體的標靶藥物,可以提升治療自體免疫疾病的效能,或許能夠一勞永逸,幫助病人解除終生痛苦的問題。也因此藥物非常有發展潛力,所以已經申請暫時性的美國專利,並將研究發表在Science系列期刊的《Science Advances》(科學尖端)上。

而研究的第一作者,莊懷佳博士指出,這個研究前後約耗時10年,起初是預期在小鼠實驗上會看到有很多發炎的激素,沒想到只有看到單一的IL-17A發炎激素,為了要驗證生物機制,所以用6種不同的基因小鼠(每種不同的基因小鼠需要2年的時間陪養),並加上對照台中榮總的自體免疫病人檢體,交叉驗證後才完成生物機制卡通圖路徑的研究。

小分子藥物開發 潛力無窮


莊懷佳表示,這是嶄新的藥物標靶,所以研究主持人潭澤華已開始進行全球性多國專利佈局,而一般般藥物開發約要15年的時間,所以生物機轉找到後,可能需要5~10年的臨床實驗時間,目前的階段比較在尋求產學合作的階段,此外,由於是上游的藥物標靶,所以更具專一性、分子小、少副作用等特點,藥物開發的潛力無窮。

而潭澤華補充道,目前的階段就如台北市蛋黃區有一塊還未開發的地,若完全未開發就技轉,則價值可能無法被彰顯,所以目前階段比較適合繼續研發,讓市場看到值得投資的價值。至於要怎麼作?還是以最符合國家的利益為主,未來的方向是希望能作出藥物。

臺北榮總過敏免疫風濕科的陳明翰醫師則表示,目前臨床上已經有抑制IL-17A細胞激素的綜合抗體生物製劑,用在治療紅斑性狼瘡、類風溼性關節炎、乾燥症、僵直性脊椎炎、乾癬症等,可讓患者終止症狀,但造價昂貴約需2~4萬元給自費患者或健保帶來沉重的負擔,也因此病人需要走完整個健保局規定的治療流程,才能申請

陳明翰表示,開發上游標靶藥物,可預期能更好的控制患者病程,若能進一步發展成小分子的口服藥物,可以減輕病患注射生物製劑的痛苦;另一方面,目前的自體免疫疾病的生物製劑藥價很高,若能降低開發藥物成本,將減輕患者和健保負擔並對國家經濟有所幫助

最後,陳明翰感慨,目前台灣的醫藥大都是從國外引進,此次上游藥物標靶的研究可以增進台灣醫藥跨國合作的機會,讓台灣在全世界藥界有更好的曝光度!

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文/黃聖筑 圖/許嘉真


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