中研院研究:逆轉細胞必死無疑的演化奧秘!

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人類的基因中有約1000個必要基因(Essential gene),這些基因算是生物基因體最核心的一群基因,就像車子的引擎一樣,所以這些基因如果被剔除的話,就像車子的引擎有所毀損,細胞必死無疑!而中研院的基因體研究所發現了一個新的機轉概念,可以逆轉細胞必死無疑的演化奧秘。

模擬人類細胞的酵母菌細胞

酵母菌是真核生物,除了用來釀酒和烘焙之外,它有6000個基因,其中有1000多個必要基因與人類細胞的必要基因相同,所以是研究分子生物學的重要模式生物。而中央研究院基因體研究中心張典顯副主任的研究團隊,發現酵母菌中的必要基因PRP28被刪除後,酵母菌居然還活著!如果這項技術可以應用在人類的細胞上,將可以逆轉基因被刪除後死亡的機制。

PRP28基因的功能

PRP28基因的功能像是剪刀,負責酵母菌和動物細胞中剪接pre-mRNA,變為成熟mRNA,當作DNA序列轉錄成蛋白質合成的模板,所以若PRP28基因缺失時,會無法剪接pre-mRNA,影響到RNA轉譯成蛋白質的過程,造成細胞死亡。若酵母菌上的PRP28基因被刪除,細胞還能夠存活,代表PRP28搭配的「零件」有互補性的改變,讓細胞可以不需要PRP28基因。

張典顯研究團隊發現,PRP28必須基因缺少後,生物系統應變補償缺失的演化狀態,讓細胞沒有死亡,只是生長的效率比較差而已,而本文的第一作者張尚麟博士更進一步探討,這種長得比較差的酵母菌要怎麼回復原本的生長狀態?

逆轉必死無疑的演化奧秘

研究團隊模擬達爾文所提出的天擇說,利用酵母菌做了一個縮時演化實境秀,讓失去PRP28必須基因的酵母菌,進行300個世代的演化,在人類中300世代需要2500~3000年左右,但在酵母菌的世界中,只要半年就可以達到。(正常的酵母菌約18.5天就可以達到300次的演化世代,但缺少PRP28基因的比較久。)

在生物體中,DNA會先把遺傳訊息經過PRP28基因剪接變成mRNA,再轉成蛋白質。研究團隊深入研究,缺失PRP28基因的酵母菌中RNA剪接變慢,所以演化進行得比較緩慢,就像汽車的後輪卡住了,所以車子會運行得比較慢,如果可以把汽車前輪也調慢,車子的整體運行就會再次變得順暢。那麼把汽車前輪調慢的方式就是降低上游轉錄(Transcription)的效率,讓轉錄和RNA剪接的效率再步同化。

血癌治療的新策略

目前確定是RNA剪接損壞所造成的疾病,有骨髓異常增生症候群(Myelodysplastic syndromes,MDS),是一種因骨髓中未成熟血球不正常增生導致的癌症,且這些腫瘤細胞並不會轉為成熟血球細胞;還有急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是骨髓的正常造血細胞被白血病細胞所取代,抑制正常細胞的生長,因而導致造血功能的喪失。

針對這些血癌的疾病治療,FDA已經剛通過直接修復RNA剪接問題的藥物,而研究團隊的概念是,如果可以利用RNA剪接的效率再步同化上游的新概念,或許可以提升治癒的效率。

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文/黃聖筑 圖/許嘉真